Kategorie

Populární Příspěvky

1 Vaskulitida
Výhody a nevýhody dárcovství krve pro tělo muže a ženy
2 Cukrovka
Jak diagnostikovat a léčit subleukemickou myelosu
3 Leukémie
Účinné čípky z hemoroidů
4 Vaskulitida
Vyšetření pacientů s arteriální hypertenzí
5 Cukrovka
Co dělat s hemoroidy
Image
Hlavní // Tachykardie

Leidenova mutace


Leidenova mutace je změna jedné nebo dvou (hetero-, homozygotních) oblastí v genu kódujícím aktivitu V faktoru koagulace krve, pro-acelerinu. Výsledkem je, že F5 je rezistentní na účinky proteinu C, je narušeno přirozené antikoagulační činidlo, antitrombotické mechanismy krve a tělo je ve stálé trombotické připravenosti..

Leidenova mutace je nejčastější příčinou dědičné tendence k trombóze, infarktu, mozkové mrtvici a porodnické komplikace u lidí bělošské rasy. Patologie je pojmenována po městě Leiden (Holandsko), kde byl nejprve popsán mechanismus jeho výskytu.

Proč jste se právě teď dozvěděli o Leidenově mutaci

Necitlivost na protein C najednou u několika členů téže rodiny byla poprvé identifikována švédským vědcem B. Dahlbeckem v roce 1993 a podrobně ho popsal nizozemský profesor R. Bertina v roce 1994. Tento objev provedl úpravy v diagnostice hemostatických poruch a porodnických komplikací - nyní každý případ anamnézy trombózy nebo těhotenské patologie přisuzují lékaři možné trombofilii. Podle nedávných studií je polymorfismus genu F5 hlavní příčinou genetické trombofílie u 5–8% světové populace. Jeho prevalence se liší v závislosti na regionu: dosahuje 15% mezi obyvateli Řecka, Švédska, Libanonu a prakticky se nevyskytuje v Africe, Asii, Grónsku a částech Severní Ameriky..

Co je faktor V

F5, proaccelerin, Leidenův faktor je molekula proteinu, B-globulin, který se tvoří v lidské játrech, cirkuluje v krvi a podílí se na koagulační kaskádě.

Díky F5 se faktor 10 váže na destičku a aktivuje protrombin. Proaccelerin také hraje důležitou roli v inaktivaci protrombinázového komplexu: normálně je molekula faktoru V zničena proteinem C, po kterém se protrombinázový komplex rozkládá.

Jak Leidenova mutace ovlivňuje trombózu

S Leidenovou mutací v DNA buňce kódující faktor 5 je guaninový nukleotidový protein nahrazen adeninem v poloze 1691 (G1691A). Pořadí aminokyselin v „hotové“ F5 se mění - v poloze 506 je glutamin nahrazen argininem.

V důsledku toho je jedno ze 3 míst štěpení faktoru V poškozeno a ztrácí citlivost na účinky přírodního antikoagulantu, proteinu C. Účinek F5 trvá déle než obvykle, díky čemuž je krev příliš viskózní. Systém protrombinázového komplexu je narušen, uvolňuje se více trombinu a zvyšuje se riziko trombózy..

Pravděpodobnost tromboembolické příhody se zvyšuje s věkem as kombinací Leidenu a mutací v jiných hemostázových genech - protrombin, proteiny C a S. Při vývoji trombózy u nosičů polymorfismu faktoru V hraje roli také řada dalších faktorů: těhotenství, hormony, menopauza, zranění, infekční onemocnění chirurgické operace.

Kdy se má testovat Leidenova mutace

Případová studieVysvětlení
Plánování těhotenstvíPolymorfismus F5 je příčinou syndromu ztráty plodu, těžké gestózy, případů odtržení placenty a vzr. Riziko porodnických komplikací u nosných v závislosti na formě mutace se během těhotenství zvyšuje 7-80krát.
Příjem perorálních kontraceptiv, HRT s menopauzouHormonální přípravky zvyšují hladinu homocysteinu v krvi a vyvolávají chronickou intravaskulární koagulaci, která může v přítomnosti genetické predispozice vést k tromboembolismu.
Recidivující trombóza u pacientů mladších 50 letIdiopatická (jejíž příčina nebyla stanovena), recidivující trombóza s neobvyklou lokalizací (mozková, mezenterická tepna a žíly) je známkou toho, že jste nositelem trombofilie a potřebujete antikoagulační terapii.
Zatížená rodinná historieJe důležité sledovat, zda se vyskytly tromboembolické komplikace, srdeční infarkty, mrtvice u rodičů, prarodičů, bratrů a sester, protože Leidenova mutace je zděděna autozomálně dominantním způsobem a je diagnostikována u všech blízkých příbuzných.
Plánovaný chirurgický zákrokPo poškození krevních cév - poškození, tkáňový tromboplastin, faktor III aktivující systém srážení krve, se z chirurgických zákroků uvolňuje z buněk. Při absenci reakce mezi faktorem 5 a proteinem C, která je charakteristická pro Leidenovu mutaci, to slouží jako předpoklad pro tvorbu krevních sraženin v žilním systému..

Příznaky a symptomy

Polymorfismus Leiden faktor 5 je geneticky podmíněná nemoc. Patologie se vyskytuje u člověka od narození, ale cítí se pouze v dospělosti nebo pod vlivem „provokativních“ faktorů - trauma, dlouhodobá imobilizace během nemoci nebo po operaci, během těhotenství. Až do tohoto okamžiku klinické projevy mutačního vozu obvykle chybí..

Leidenova mutace je nejvýznamnějším porušením hemostázy a vede tělo do pre-trombotického stavu. Při podezření na trombofilii je prioritou analýza faktoru V. Ohroženi jsou pacienti s recidivující trombózou a potratem.

Proč je Leidenova mutace nebezpečná pro těhotné ženy

Během těhotenství je v těle aktivován adaptivní mechanismus: fyziologická hyperkoagulace, která se zvyšuje s každým trimestrem a dosahuje maxima v době porodu. Takto je „ochranný program“ proti masivní ztrátě krve po porodu.

Ale pro nosič polymorfismu genu F5 se tento proces stává patologickým a může vést k vážným komplikacím. Již bylo prokázáno, že Leidenova mutace je hlavním důvodem:

75% případů potratu, syndromy ztráty plodu; 90% případů ANDP, předčasné abrazi placenty; 75% případů prudkého zvýšení krevního tlaku a pozdní toxikózy, jakož i retardace intrauterinního růstu, spontánního potratu po dobu až 12 a až 20 týdnů těhotenství, selhání IVF, předčasný porod, syndrom systémové zánětlivé odpovědi. Porodnickým komplikacím lze zabránit, pokud se ve fázi plánování a dokonce během těhotenství poradí s kvalifikovaným hemostasiologem, který předepíše podpůrnou antikoagulační terapii.

Polymorfismus genu faktoru V: ošetřený nebo ne

Je nemožné „opravit“ vadný gen v molekule DNA, ale hemostasiologové nabízejí jako možnost prevenci komplikací trombofilie preventivními opatřeními. Léková terapie pro Leidenovu mutaci je předepsána na základě rizika trombózy předpovídaného výsledky analýzy:

  1. Heterozygotní mutace (defektní 1 ze dvou alel pro-akcelerinového genu) má příznivější prognózu. V tomto případě jsou antikoagulancia předepisována pouze během těhotenství, před plánovanou operací, se závažnými zraněními a užíváním HRT. Riziko trombózy s heterozygotní formou МLeiden se zvyšuje 7krát, během těhotenství - 15krát.
  2. Homozygotní forma (obě alely jsou poškozeny) nebo kombinace Leidenu s mutací genu F2, antikoagulačních proteinů C a S je indikací pro trvalou, trvalou antitrombotickou terapii. Nosiče homozygotního polymorfismu F5 nebo multigenní trombofilie mají 20, 80, 100krát vyšší pravděpodobnost trombózy (v závislosti na počtu vadných genů) ve srovnání se zdravým člověkem.

Vyšetření a sledování pacientů s Leidenovou mutací se provádí v MLC na Taganské - specializované klinice pod vedením Tatyana Vladimirovna Kuznetsova, profesorů Alexander Davidovich Makatsariya a Victoria Omarovna Bitsadze. Na základě naší Vědecké laboratoře hemostázové patologie budete moci testovat mutaci v genu FV Leiden, která určí riziko trombofílie a vybere optimální antitrombotickou terapii..

Porodník-gynekolog, hemostasiolog, profesor, MD, mezinárodní expert na trombózu a poruchy srážení krve

Analýza polymorfismů v genech F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (riziko trombofilií) a MTHFR, MTRR, MTR (poruchy metabolismu folátu)

Popis

Komplexní genetické studium rizika trombofilií a poruch folátového cyklu.

Přítomnost genetické predispozice k trombofilii je spojena se zvýšeným rizikem těhotenských komplikací: obvyklý potrat, placentární nedostatečnost, retardace růstu plodu, pozdní toxikóza. Genové polymorfismy F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 a MTHFR, MTRR, MTR mohou také způsobit rozvoj žilní trombózy..

Trombofilii
Trombofilie - patologická změna v systému srážení krve, která vede ke vzniku krevních sraženin.

Trombofilii lze zdědit a získat. Získaná trombofilie se může objevit během těhotenství nebo s obezitou. Vzhled trombofilie může být způsoben vnějšími příčinami: chirurgický zákrok, použití hormonálních kontraceptiv, antifosfolipidový syndrom, zvýšené hladiny homocysteinu, kouření nebo dlouhé období imobility. S dědičnou trombofilií dochází ke změnám v genech zodpovědných za udržování hemostázy.

Nejběžnějšími známými genetickými faktory predisponujícími k trombóze jsou polymorfismy v genech koagulačních faktorů F2 (c. * 97G> A) a F5 (c. 1601G> A) a polymorfismy v genech folátového cyklu (methylen tetrahydrofolát reduktáza, MTHFR; methionin syntáza reduktáza, MTRR; methionin syntáza, MTR). Polymorfismy v genech faktorů F2 a F5 významně přispívají k riziku trombofilie a mají nezávislý klinický význam. Současná identifikace několika genetických faktorů predisponujících k trombofilním podmínkám významně zvyšuje riziko trombózy.

Trombóza je nejčastějším projevem trombofilie.
S trombózou se tvoří krevní sraženiny v cévách, které blokují průtok krve. Může to vést k rozvoji arteriální a žilní trombózy, která zase často způsobuje infarkt myokardu, ischemickou chorobu srdeční, mozkovou mrtvici, plicní embolii atd. Nejčastějším projevem trombofilie je zvýšená tendence k trombóze..

F2 gen
Gen F2 kóduje aminokyselinovou sekvenci protrombinového proteinu. Protrombin nebo koagulační faktor II je jednou z hlavních složek krevního koagulačního systému. V důsledku svého enzymatického štěpení se vytvoří trombin. Tato reakce je prvním stupněm tvorby krevních sraženin..

Polymorfismus genu F2 (20210 G-> A) je způsoben nahrazením nukleotidové báze guaninu (G) adeninem (A) v poloze 20210 genu, což vede ke zvýšené expresi genu v případě A. Nadměrná produkce protrombinu je rizikovým faktorem infarktu myokardu, různých trombóz, včetně plicního tromboembolismu, který je často fatální. Nepříznivá varianta polymorfismu (A) je zděděna autozomálně dominantním způsobem. To znamená, že ke zvýšenému riziku trombofilie dochází i při heterozygotní formě polymorfismu..

F5 gen
Gen F5 kóduje aminokyselinovou sekvenci proteinu - koagulačního faktoru V (Leidenův faktor). Funkcí koagulačního faktoru V je aktivace reakce tvorby trombinu z protrombinu.

Polymorfismus (1691 G-> A (R506Q)) genu F5 je způsoben nahrazením nukleotidové báze guaninu (G) adeninem (A) v poloze 1691, což vede k nahrazení argininu aminokyselinou glutaminem v poloze 506. Nahrazení aminokyseliny dává stabilitu aktivní formě Leidenova faktoru na štěpný účinek regulačního enzymu, který vede k hyperkoagulaci (zvýšené koagulaci) krve. Nositelé možnosti A mají zvýšenou tendenci k rozvoji vaskulární trombózy, což je rizikový faktor pro žilní a arteriální tromboembolismus, infarkt myokardu a mozkovou mrtvici. Přítomnost této varianty polymorfismu představuje pro těhotné ženy vážné nebezpečí, zvyšuje pravděpodobnost vzniku řady těhotenských komplikací: potrat v raných stádiích, opožděný vývoj plodu, pozdní toxikóza, fetoplacentální nedostatečnost atd..

Gen F7
Gen F7 kóduje koagulační faktor, který se podílí na tvorbě krevní sraženiny. Varianta 353Gln (10976A) vede ke snížení produktivity (exprese) genu faktoru VII a je ochranným faktorem ve vývoji trombózy a infarktu myokardu. Ve studii u pacientů se stenózou koronárních tepen a infarktem myokardu bylo zjištěno, že přítomnost mutace 10976A vede ke snížení hladiny faktoru VII v krvi o 30% a ke dvojnásobnému nižšímu riziku infarktu myokardu i za přítomnosti znatelné koronární aterosklerózy. Ve skupině pacientů, kteří neměli infarkt myokardu, byl zvýšený výskyt hetero- a homozygotních genotypů 10976A, resp. G / A a G / G.

Gen F13
Gen F13 kóduje faktor XIII. Tento faktor stabilizující fibrin neboli fibrináza se podílí na tvorbě nerozpustného fibrinu, který je základem krevní sraženiny nebo krevní sraženiny. Krevní sraženiny vytvořené v přítomnosti fibrinázy jsou velmi pomalu lyžovány. Zvýšení aktivity faktoru XIII je doprovázeno zvýšením adheze a agregace krevních destiček. U pacientů s tromboembolickými komplikacemi je aktivita fibrinázy zvýšena.

Mutace 134Leu je pozorována u 51% žen s obvyklým potratem. Riziko obvyklého potratu je ještě vyšší u jedinců nesoucích mutaci 134Leu v kombinaci s mutací 5G / 4G v genu PAI-1.

PAI-1
Gen PAI1 kóduje inhibitor aktivátoru plasminogenu, typ I, SERPINE1. PAI1 je součástí antikoagulačního systému krve. Mutace 5G / 4G a 4G / 4G vedou k jeho nadprodukci. V důsledku toho se zvyšuje riziko trombózy. Homozygotní mutace 4G / 4G je rizikovým faktorem pro rozvoj trombózy, včetně trombózy portálních žil a trombózy vnitřních orgánů a infarktu myokardu, rodinné predispozice k IHD. To také vede k těhotenským komplikacím, jako je těžká gestóza (u nositelů genotypu 5G / 4G se riziko zvyšuje dvakrát a u žen s genotypem 4G / 4G čtyřikrát), krátkodobé zastavení vývoje, intrauterinní fetální smrt, podvýživa a intrauterinní retardace vývoj, chronická fetální hypoxie plodu, předčasné zrání placenty.

Účel zvláštní prevence během těhotenství: nízká dávka kyseliny acetylsalicylové a nízké dávky heparinových léků mohou téměř úplně eliminovat riziko těhotenských komplikací u žen s genotypy 5G / 4G a 4G / 4G.

Gen ITGB3
Gen ITGB3 kóduje aminokyselinovou sekvenci molekuly proteinu fibrinogenového receptoru. Tento receptor zajišťuje interakci destiček s plazmatickým fibrinogenem, což vede k agregaci destiček a tvorbě trombu.

Gen ITGA2
Gen ITGA2 kóduje aminokyselinovou sekvenci a2 podjednotky integrinů - specializovaných receptorů destiček, díky čemuž dochází k interakci destiček s tkáňovými proteiny vystavenými během poškození cévní stěny. Díky integrinům tvoří destičky monovrstvu v oblasti poškozených tkání, což je předpoklad pro zahrnutí dalších jednotek systému srážení krve, který chrání tělo před ztrátou krve.

FGB gen
Gen FGB kóduje aminokyselinovou sekvenci beta řetězce fibrinogenu. Fibrinogen je jedním z hlavních míst v systému srážení krve. Fibrin je tvořen z fibrinogenu - hlavní složky krevní sraženiny.

Poruchy folátového cyklu


MTHFR gen
Gen MTHFR kóduje aminokyselinovou sekvenci enzymu metabolismu homocysteinu. Homocystein je produkt metabolismu methioninu - jedné z 8 základních aminokyselin v těle. Má výrazný toxický účinek na buňku. Homocystein cirkulací v krvi poškozuje krevní cévy, čímž zvyšuje koagulaci krve a tvorbu mikrotubusů v krevních cévách. Jedním z důležitých důvodů akumulace homocysteinu v krvi je snížení aktivity methylenetetrahydrofolát reduktázy..

Nedostatek MTHFR vede ke snížení DNA methylace, což vede k aktivaci mnoha buněčných genů, včetně onkogenů. V případě snížené aktivity MTHFR během těhotenství se zvyšuje vliv teratogenních a mutagenních faktorů prostředí.

Je známo, že asi deset variant genu MTHFR ovlivňuje funkci enzymu. Nejstudovanější polymorfismus je 677 C-> T (A223V).

Polymorfismus 677 C-> T (A223V) je spojen s nahrazením nukleotidu cytosinu (C) v poloze 677 thyminem (T). To vede k nahrazení aminokyselinového zbytku alaninu valinem v poloze 223, což se týká části molekuly enzymu zodpovědné za vazbu kyseliny listové. U jedinců homozygotních pro tuto možnost (genotyp T / T) je enzym MTHFR citlivý na teplotu a ztrácí svou aktivitu asi o 65%. Varianta T je spojena se čtyřmi skupinami multifaktoriálních onemocnění: kardiovaskulární, defekty ve vývoji plodu, kolorektální adenom a rakovina prsu a vaječníků. U žen s T / T genotypem během těhotenství může nedostatek kyseliny listové vést k defektům vývoje plodu, včetně selhání nervové trubice. Nositelé tohoto genotypu jsou vystaveni vysokému riziku vzniku vedlejších účinků při užívání některých léků používaných při chemoterapii rakoviny, jako je methotrexát. Nepříznivý účinek polymorfismu varianty T je vysoce závislý na vnějších faktorech - nízký obsah folátů v potravě, kouření, příjem alkoholu. Kombinace genotypu T / T a infekce papilomavirem zvyšuje riziko cervikální dysplazie. Předepisování kyseliny listové může významně snížit riziko důsledků této varianty polymorfismu.

Gen MTRR
Gen MTRR kóduje cytoplazmatický enzym methionin syntázovou reduktázu (MCP). Enzym hraje důležitou roli v syntéze proteinů a podílí se na velkém počtu biochemických reakcí spojených s přenosem methylové skupiny. Jednou z funkcí MCP je reverzní přeměna homocysteinu na methionin..

Gen MTR
Gen MTR kóduje cytoplazmatický enzym methionin syntázu (alternativní název je S-methyltransferáza 5-methyltetrahydrofolát-homocysteinu). Katalyzuje re-methylaci homocysteinu za vzniku methioninu, kobalamin (prekurzor vitamínu B) působí jako kofaktor12).

Indikace:

  • ženy s první epizodou VTE, ke které došlo během těhotenství, v období po porodu nebo při užívání perorální antikoncepce;
  • ženy s nevysvětlitelnou intrauterinní smrtí plodu během druhého nebo třetího trimestru těhotenství;
  • ženy s první epizodou VTE, které dostávají hormonální substituční terapii;
  • pacienti s anamnézou opakovaných případů žilní tromboembólie (VTE);
  • pacienti s první epizodou VTE mladší 50 let;
  • pacienti s první epizodou VTE v nepřítomnosti environmentálních rizikových faktorů v jakémkoli věku;
  • pacienti s první epizodou VTE neobvyklé anatomické lokalizace (mozkové, mezenterické, jaterní žíly, portální žíly atd.);
  • pacienti s první epizodou VTE v jakémkoli věku, s příbuznými prvního stupně příbuzenství (rodiče, děti, sourozenci) s trombózou do 50 let.
Výcvik
Genetické vyšetření nevyžaduje zvláštní přípravu. Odběr krve se doporučuje nejdříve 4 hodiny po posledním jídle.

Před diagnózou se nedoporučuje vystavovat stresovým situacím, pít alkohol a kouřit.

Strava a léky neovlivňují výsledek studie.

Interpretace výsledků
Interpretace výsledků genetického testování vyžaduje konzultaci s genetikem.

Kapitola 4 Trombofilie. ETHIOLOGIE A PATHOGENESA. ZNAČKY TROMBOPILNÍCH STÁTŮ

Trombofilie, jak ji definuje britský výbor pro hematologické standardy, je vrozená nebo získaná vada hemostázy, která vede k vysoké míře predispozice k trombóze. Ruské hemostaziologové nabízejí úplnější definici tohoto patologického stavu: trombofilie je porušením hemostázy a hemorologie, která se vyznačuje zvýšenou tendencí k rozvoji trombózy krevních cév a ischemie orgánů.

Podle některých studií je trombofilie, vrozená nebo získaná, detekována u více než 60% pacientů s žilní trombózou. Nejčastěji se vrozené trombofilní stavy klinicky projevují ve formě idiopatické žilní trombózy, ke které dochází v mladém věku [Cushman M., 2007].

Existuje několik klasifikací trombofilních stavů. Jedna z nich, nejrozsáhlejší a nejúplnější, byla vyvinuta a navržena Z. S. Barkaganem a jeho spolupracovníky v roce 1996. Zahrnuje 10 velkých skupin, které odrážejí změny na různých úrovních hemostatického systému..

1. Hemorologické formy charakterizované polyglobulinií, zvýšeným hematokritem, zvýšenou viskozitou krve a / nebo plazmy (v kombinaci s hypertrombocytózou nebo bez ní).

2. Formy způsobené narušenou hemostázou destiček spojenou s hypertrombocytózou, zvýšenou funkcí agregace destiček (spontánní a pod vlivem hlavních agonistů), hladinou a multidimenzionalitou von Willebrandova faktoru.

3. Formy spojené s deficitem a / nebo abnormalitami primárních fyziologických antikoagulancií - proteiny C a S, antitrombin III, TFPI.

5. Formy spojené s narušenou fibrinolýzou - nedostatek nebo anomálie tkáňového aktivátoru plasminogenu (TPA) a samotného plasminogenu, nadbytek jejich inhibitorů.

6. Formy spojené se zvýšenou aktivitou a nedostatečnou inaktivací faktoru VII.

7. autoimunitní a infekční imunitní formy, včetně tzv. Antifosfolipidového syndromu; Behcetova choroba, tyreotoxikóza, systémová vaskulitida, bakteriální endokarditida, sepse.

8. Paraneoplastické formy: viscerální formy rakovinových nádorů různých umístění (Trousseauův syndrom atd.).

9. Metabolické formy - diabetické angiopatie, hyperlipidemické formy, trombofilie s hyperhomocysteinémií atd..

Vrozená (genetická) trombofilie je spojena s porušením genové struktury určitých proteinů, které patří do krevního koagulačního systému.

Abychom mohli diskutovat o vrozené trombofilii, je třeba definovat některé genetické koncepty..

Gen je část molekuly DNA, ve které je kódována informace o biosyntéze jednoho polypeptidového (proteinového) řetězce se specifickou aminokyselinovou sekvencí. Gen je jednotka dědičného materiálu, která zajišťuje vytvoření atributu organismu a jeho přenos v řadě generací. Geny řídí všechny buněčné procesy na molekulární úrovni a poskytují biosyntézu proteinů, především enzymů.

Alela (alelová varianta) je jednou z možných forem stejného genu. Alely jsou umístěny ve stejných oblastech (lokusech) homologních (párových) chromozomů; určit vývoj stejného znaku kontrolovaného tímto genem.

Genetický polymorfismus (polymorfní varianta, jednonukleotidová varianta, SNP) - je náhradou jednoho z nukleotidů - A, C, T, G - za jiný v sekvenci DNA..

Homozygot (homozygotní varianta) je varianta, kdy dva geny, které definují konkrétní znak, jsou stejné, tj. Pár alel - otcovský a mateřský - jsou identické.

Heterozygot (heterozygotní varianta) je varianta, kdy se dva geny, které definují jakoukoli konkrétní vlastnost, liší, tj. Pár alel - otcovský a mateřský - nejsou stejné.

„Divoký typ“ - fenotyp nebo soubor fenotypů vlastní většině jedinců přirozených populací tohoto druhu.

Alely nebo alelické varianty jsou tedy strukturně odlišné oblasti stejného genu lokalizované v homologních chromozomech a určující alternativní varianty projevu jedné nebo druhé vlastnosti. Pokud jsou alely ve struktuře odlišné, pak mluví o heterozygotech, pokud jsou stejné, jedná se o homozygotní variantu. Rozdíly v nukleotidové sekvenci alelických variant mohou být způsobeny různými mechanismy. Změny v genech hemostázového systému jsou charakterizovány výskytem bodových jednoduchých nukleotidových substitucí nebo polymorfismů v kódujících sekvencích genů, což způsobuje změny ve struktuře RNA a tudíž ve struktuře složky hemostázového systému nahrazením jedné nebo jiné aminokyseliny jinou. Změna v primární struktuře proteinu může vést ke změně jeho funkce a funkční aktivity nebo může být bez povšimnutí, což vysvětluje nestejnou roli substitucí jednotlivých nukleotidů v různých částech DNA jednoho genu. Navzdory skutečnosti, že již byly popsány některé genetické změny charakteristické pro vrozenou trombofilii, je hledání nových kandidátních jednoduchých nukleotidových substitucí, které by mohly vysvětlit přítomnost tromboembolických komplikací v nepřítomnosti známých markerů, velmi intenzivní. Molekulární biologické změny v DNA jsou zpravidla missense mutace (aminokyselinová substituce kvůli nukleotidové substituci) a mnohem méně často nesmyslné mutace (jediná nukleotidová substituce tvoří stop kodon a syntéza enzymů je narušena). Pokud dojde ke změně funkční aktivity složky hemostatického systému, jsou možné dva výstupy - snížení funkce až do její ztráty nebo zvýšení účinku v místě aplikace, ztráta funkce a zisk funkce. V tomto případě je zjevně nerovnováha v hemostatickém systému, jehož klinický a laboratorní projev závisí na stupni jeho kompenzace. Podle typu zisku funkce dochází ke změnám funkce FV a protrombinu, v případě nedostatku faktoru hemostázy je pozorována ztráta funkce - příkladem je trombofilie spojená s nedostatkem přírodních antikoagulancií..

Vrozená trombofilie může být rozdělena do několika skupin:

Skupina 1 - nedostatek fyziologických antikoagulancií, včetně nedostatku antitrombinu III, proteinu C a proteinu S;

2. skupina - zvýšení hladiny nebo aktivity plazmatických hemostázových faktorů - rezistence na aktivovaný protein C (Leidenova mutace), mutace v protrombinovém genu, zvýšení hladiny koagulačních faktorů VIII, IX, XI;

3. skupina - patologie fibrinolytického systému;

4. skupina - hyperhomocysteinémie.

1. Geny krevních destiček:

Glykoprotein 1 a (krevní destičky) alfa (integrin-alfa-2)

Gp-la 807 C → T - určuje strukturu jednoho z receptorů krevních destiček (integrin), díky kterému jsou destičky fixovány k poškozené stěně cévy. Když je nukleotid C nahrazen nukleotidem T, dochází ke zvýšení aktivity receptorů kódovaných genem a v důsledku toho ke zvýšení rychlosti fixace destiček na cévní stěně, což může vést ke zvýšenému riziku vzniku různých kardiovaskulárních chorob..

Glykoprotein IIIa trombocytů, p integrin

GpIIIα 1565 T → C (Leu33Pro) - gen destičkových receptorů pro fibrinogen a von Willebrandův faktor. Gen určuje aktivitu agregace krevních destiček, v přítomnosti vzácných polymorfismů alel se schopnost agregace v krevních destičkách prudce zvyšuje, což vede ke zvýšenému riziku rozvoje kardiovaskulárních chorob (srdeční infarkty, mrtvice, časné formy srdečních chorob).

Glykoprotein destiček 1 p

2. Geny pro koagulační hemostázi:

FGB-455G → A - určuje aktivitu fibrinogenu v důsledku kódování aminokyselinové sekvence β-řetězce fibrinogenu. Přeprava vzácné alely A je doprovázena zvýšenou genovou expresí, která vede ke zvýšení hladiny fibrinogenu v krevní plazmě a zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních chorob.

VII koagulační faktor

FVII 10 976 G → A (Arg353Gln) - faktor VII, aktivuje FIX a FX a iniciuje koagulační kaskádu. Přítomnost heterozygotního nebo homozygotního vzácného alelového polymorfismu v genu FVII je ochranným faktorem pro riziko vzniku kardiovaskulárních chorob, trombózy a tromboembólie, protože je doprovázena snížením koncentrace FVII v krevní plazmě o třetinu původní a aktivitou prokoagulačních reakcí..

VIII koagulační faktor

FVIII 10 976 G → A (Asp1241Glu) - VIII antihemofilní faktor. V aktivním stavu je to kofaktor FIXa, který zase působí na FX a aktivuje jej. Vzácný alelický polymorfismus vede ke snížení aktivity FVIII, což je ochranný faktor vzhledem k riziku rozvoje kardiovaskulárních chorob. Pokud je však tento polymorfismus kombinován s mutací v chromozomu X, která určuje vývoj hemofilie A, je zaznamenán závažnější průběh nemoci.

Koagulační faktor FXII

3. Geny fibrinolytického systému

PLAT tkáňový aktivátor plasminogenu

PLAT-7351 C → T - je určující gen pro tkáňový aktivátor plasminogenu, jehož hlavní funkcí je transformace plazminogenu na plasmin. Pokud existuje polymorfní varianta pro vzácnou alelu v indikovaném genu, dojde k významnému snížení produkce PLAT, což je doprovázeno snížením aktivity fibrinolytického systému, zvýšeným rizikem mozkových příhod, srdečních záchvatů a žilní tromboembolické komplikace.

Inhibitor aktivátoru plasminogenu PAI-1

4. Geny folátového cyklu

Folátový cyklus je řetězec biochemických reakcí, které vedou k přeměně homocysteinu aminokyseliny na aminokyselinu methionin. Se snížením hladiny enzymů, včetně genetických faktorů, které jsou základem biochemických transformací, dochází ke zvýšení koncentrace homocysteinu v krevní plazmě, což vede k nadprodukci homocystinu, směsi disulfidů homocysteinu a thiolaktonu. Tyto sloučeniny přispívají k poškození endotelu, expozici subendoteliální matrici a buňkám hladkého svalstva. Nadbytek homocysteinu navíc podporuje aktivaci faktorů XII a V a také expresi tkáňového faktoru; to narušuje uvolňování přírodních inhibitorů koagulace a protidoštičkových látek - proteinu C, inhibitoru vnější cesty koagulace krve; glykosaminoglykan-dependentní aktivace antitrombinu III klesá, aktivita trombomodulinu je potlačena. Spolu s tím je pozorována zvýšená agregace destiček v důsledku snížení syntézy oxidu dusnatého endotelem, jakož i zvýšeného uvolňování von Willebrandova faktoru z poškozených endoteliocytů. Snížení syntézy endoteliálního oxidu dusnatého je způsobeno snížením exprese syntázy dusíku v důsledku působení produktů lipidové peroxidace (LPO), iniciovaných homocysteinem. Uvedené aterogenní a trombofilní účinky společně určují chronickou endoteliální dysfunkci u hyperhomocysteinémie. Frekvence detekce hyperhomocysteinémie v obecné populaci je 5%.

MTR 2756 A → G (D919G) - ovlivňuje strukturu a funkci enzymu methionin syntázy, která se za účasti kofaktoru vitaminu B12 účastní reakce folátového cyklu. Genetické poruchy vedou ke zvýšení hladin homocysteinu a ke snížení hladiny S-adenosylmethioninu, což je určujícím faktorem pro vývoj určitých typů porodnické patologie, jakož i ke zvýšenému riziku trombózy..

CBS 844ins68 je enzym podílející se na reakci sloučeniny serinu a homocysteinu s jejich přeměnou na cystaci. Reakce probíhá za účasti vitaminu B6 jako kofaktoru. V přítomnosti vzácného alelického polymorfismu v genu pro cystation-β-syntázu může vést nejen k hyperhomocysteinémii, ale také k homocysteinurii. Ukázalo se, že genetické abnormality v tomto genu spolu s dalšími poruchami enzymatické aktivity ve folátovém cyklu mohou vést ke zvýšenému riziku trombózy..

5. Endoteliální geny

END1 G5665T Lys198Asn je vasopresorový peptid produkovaný vaskulárním endotelem působením různých enzymů a proteinů, jako je adrenalin, trombin, vasopresin, jakož i v případě poškození cév. Je možné, že v přítomnosti polymorfismu v genu endotelinu 1 dojde k reaktivní změně aktivity jiných proteinů vaskulárního endotelu, včetně protrombotik, což zvyšuje riziko trombózy a zhoršuje průběh nemoci..

NOS (e) - endoteliální NO syntáza

NOS (e) VNTR a C → T jsou hlavní funkce enzymu NOS (e) - účast na procesech angiogeneze, snížení agregační schopnosti krevních destiček, relaxace prvků hladkého svalstva cévní stěny. Přítomnost uvedených polymorfismů v genu NOS (e) ovlivňuje zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění a jejich komplikací, včetně mrtvic, srdečních záchvatů, srdečních chorob.

Objem genetické diagnostiky by neměl být stejný u pacientů s různými klinickými situacemi, a proto bylo vyvinuto několik možností (panelů) pro genetické studium hemostázového systému:

1. Hlavní (základní) panel: studium polymorfních variant genů FV, FII, MTHFR. Tuto možnost lze použít jako screeningovou. Při odhalení přepravy alespoň jedné vzácné alelické varianty je nutná rozšířená genetická studie..

2. Standardní panel: studium polymorfních variant genů FV, FII, FGB, FXII, PAI-1, MTHFR, MTHFD, CBS. Standardní sada genů pro rutinní výzkum.

3. Rozšířený panel: studium polymorfních variant genů FV, FII, FGB, FVII, FVIII, FXII, PAI-1, PLAT, MTHFR, MTHFD, CBS, MTR, MTRR, END1, NOS (e). Pro pacienty s tromboembolismem a recidivující trombózou se doporučuje rozšířená verze genetického panelu..

V roce 2012 dokončil Ústav chemické biologie a základního lékařství SB RAS (Novosibirsk) další etapu dlouhodobé studie frekvence výskytu polymorfních variant genů hemostázy u pacientů v západní části Sibiřské oblasti s žilní trombózou a tromboembolickými komplikacemi. Podrobné výsledky studie jsou uvedeny v tabulce. 4.3.

Velký článek o mutacích v hemostatickém systému, část 4

Trombofilní příčiny potratu

Trombofilie je zvýšená tendence lidského těla k tvorbě krevních sraženin. To může být získáno a dědičné (vrozené). Projev nemoci u nositelů genetických trombofilních mutací do značné míry závisí na věku, pohlaví, faktorech prostředí a dalších mutacích. Nositelé alely nemoci nemusí mít žádné klinické příznaky nemoci, dokud se neobjeví vnější faktory. Mezi ně patří: těhotenství, poporodní období, imobilizace, chirurgický zákrok, trauma, nádory, hormonální léky pro antikoncepci nebo substituční terapii.

Trombofilní stavy v porodnictví jsou jednou z důležitých příčin potratu a fetoplacentální nedostatečnosti. Kromě toho jsou hyperhomocysteinémie a homozygotní stav podle MTNFR rizikovými faktory pro vývoj některých vrozených malformací (defekty neurální trubice plodu, rozštěp rtu a patra, některé typy vrozených srdečních vad, ledviny atd.).

Následující formy geneticky stanovené trombofilie jsou označovány jako trombofilní stavy během těhotenství, což vede k obvyklému potratu:

Deficit antitrombinu III

Nedostatek proteinu C

Nedostatek proteinu S

Mutace faktoru V (Leidenova mutace) G1691A (synonyma: Arg506Glu, R506Q)

Mutace protrombinového genu G20210A

Mutace genu MTNFR C677T (hyperhomocysteinémie)

Screening k identifikaci vzácných příčin trombofilie je nutný v případech, kdy byly:

· V rodinné anamnéze tromboembolismus mladší 40 let s příbuznými;

Spolehlivé epizody žilní a / nebo arteriální trombózy do 40 let;

· Opakující se trombóza u pacienta a jeho nejbližší rodiny;

Tromboembolické komplikace během těhotenství a po porodu s použitím hormonální antikoncepce;

· Opakovaná ztráta těhotenství, mrtvě narozené dítě, retardace intrauterinního růstu, placentární abrupce;

Deficit antitrombinu III

Antitrombin III je přírodní antikoagulant, který představuje 75% veškeré plazmatické antikoagulační aktivity, glykoprotein s molekulovou hmotností 58 200 a plazmatickým obsahem 125 až 150 mg / ml. Primární struktura antitrombinu III sestává ze 432 aminokyselin. Blokuje protrombinázu - inaktivuje faktory CPa, XIa, Xa, IXa, VIIIa, kallikrein a trombin. V přítomnosti heparinu se aktivita antitrombinu III zvyšuje více než 2000krát. Deficit antitrombinu III je zděděn autozomálně dominantně. Většina nositelů této patologie heterozygotů homozygotů umírá velmi brzy na tromboembolické komplikace. V současné době bylo popsáno až 80 mutací genu umístěného na dlouhém rameni chromozomu 1. Výskyt této patologie se u různých etnických skupin velmi liší..

Epidemiologie
V evropské populaci je frekvence deficitu antitrombinu III 1: 2000-1: 5000. Podle některých zpráv, 0,3% v populaci. U pacientů s tromboembolickými komplikacemi je výskyt deficience antitrombinu III 3-8%.

Dědičný deficit antitrombinu III může být 2 typů:

1. Typ I - snížení syntézy antitrombinu III v důsledku genové mutace;

2. Typ II - snížení funkční aktivity antitrombinu III během jeho normální produkce

Klinické projevy dědičného deficitu antitrombinu III:

· Hluboká žilní trombóza dolních končetin, ileofemorální trombóza (arteriální trombóza není pro tuto patologii charakteristická);

· Obvyklý potrat;

· Antenatální smrt plodu;

Trombofilní komplikace po užití perorální antikoncepce

Funkční aktivita antitrombinu III je určena schopností vzorku plazmy inhibovat známé množství trombinu nebo faktoru Xa přidaného do vzorku v přítomnosti nebo nepřítomnosti heparinu. S nízkou aktivitou antitrombinu III se hlavní koagulační testy nemění, testy na fibrinolýzu a čas krvácení jsou normální, agregace destiček je normální. Při léčbě heparinem není charakteristické APTT charakteristické.

Léčba
Normálně je hladina antitrombinu 85-110%. Během těhotenství je mírně snížena a činí 75–100%. Spodní mez koncentrace antitrombinu III je variabilní, je proto nutné brát v úvahu nejen hladinu, ale i klinickou situaci. Se snížením hladiny antitrombinu III však méně než 30% pacientů umírá na trombózu.

Základem léčby nedostatku antitrombinu III jsou antitrombotika. Pokud se vyskytnou příznaky trombofilie, je nutná léčba a to není diskutováno. Pro tyto účely se používá čerstvě zmrazená plazma (jako zdroj antitrombinu III), nízkomolekulární hepariny (enoxaparin sodný, nadroparin vápenatý, dalteparin sodný). Při nízké hladině antitrombinu III se heparin sodný nepoužívá, protože je možná rezistence na heparin a trombóza indukovaná heparinem.

Během těhotenství jsou léky volby nízkomolekulární hepariny, jejich dávky jsou vybírány individuálně pod kontrolou hemostasiogramů. Druhý a třetí trimestr těhotenství jsou považovány za kritické, když se zvyšuje koagulační potenciál krve a hladina antitrombinu III klesá.

Mimo těhotenství může být pacientům doporučeno užívat dlouhodobé antagonisty vitaminu K (warfarin)..

Nedostatek proteinu C

Protein C - přírodní antikoagulant závislý na glykoproteinu vitamínu K, je syntetizován v játrech v neaktivní formě. Aktivovaný protein C je serinová proteáza, jejíž funkcí je inaktivovat faktory Va a VIIIa, důležitý regulátor trombinové aktivity na povrchu endotelu. Protein C je aktivován interakcí trombinu s trombomodulinem. Tento vztah urychluje tvorbu trombinu ve formě aktivovaného proteinu C. Aktivitu proteinu C zvyšuje jeho kofaktor, protein S. Aktivovaný protein C proteolyticky inaktivuje faktory Va a VIIIa v přítomnosti proteinu S, fosfolipidu (povrch endotelu) a vápníku, což inhibuje další aktivaci trombinu.

Normálně je hladina proteinu C 65 až 145%. Během těhotenství to mírně stoupá a dosahuje 70 - 150%, v porodním období stoupá ještě více.

Deficit vrozeného proteinu C je způsoben genovou mutací. Gen proteinu C je umístěn na chromozomu 2. Je známo více než 150 mutací genu. Deficit proteinu C je velmi často kombinován s mutací faktoru V. Deficit proteinu C je o něco častější než deficit antitrombinu III, přibližně u 10% pacientů s trombózou a tromboembolismem. Deficit proteinu C je dědičný autosomálně dominantně. Hladina proteinu C v heterozygotních nosičích je 30-60% normy, homozygot prakticky nemá protein C a umírá in utero nebo bezprostředně po narození.

Dědičný deficit proteinu C může být 2 typů:

1. Typ I - snížení množství proteinu C;

2. Typ II - snížení aktivity proteinu C na jeho normální úrovni

Klinické projevy nedostatku proteinu C:

· Obvyklá ztráta těhotenství, mrtvě narozená, ztráta plodu (až 27,9%);

Žilní trombóza a tromboembolismus ve věku 20–30 let od jakékoli lokalizace;

Nekróza kůže, podkožní tkáně (zejména při léčbě nepřímých antikoagulancií);

· Zvýšené riziko trombózy při použití perorálních kontraceptiv;

Praktický nedostatek arteriální trombózy

Nedostatek proteinu S

Protein S je neenzymatickým kofaktorem proteinu C při inaktivaci faktorů Va a VIIIa, má svou vlastní antikoagulační aktivitu nezávislou na proteinu C.

Protein S, stejně jako protein C, je závislý na vitaminu K a je syntetizován v játrech. V krevním oběhu existuje ve 2 formách - volný S protein a komplement spojený se složkou C4. Normálně je 60-70% proteinu S spojeno se složkou komplementu C4 - regulátorem klasické cesty komplementového systému. Úroveň vazby proteinu S ke komponentě C4 komplementu určuje obsah volného proteinu S. Pouze volná forma proteinu S slouží jako kofaktor aktivovaného proteinu C (APC)..

Hladina proteinu S v plazmě je obvykle 80 až 120%. Během těhotenství je hladina volného i navázaného proteinu S snížena na 60-80% a nižší v pooperačním období. Deficit proteinu S je zděděn autosomálně dominantně. Nosiče genových mutací jsou častěji heterozygotní, nosiče homozygotů jsou vzácné. Bylo zjištěno, že gen proteinu S je umístěn na chromozomu 3. V současné době je známo až 70 mutací genu proteinu S..

Deficit dědičné bílkoviny S může být 2 typů:

1. typ I - snížení hladiny volného proteinu S spojené se složkou C4 komplementu v rámci normálních limitů;

2. Typ II - snížení hladiny volného a vázaného proteinu S

Podle vědců je míra ztráty těhotenství 16,5%. Narození mrtvého dítěte je častější než ztráta předčasného těhotenství.

Léčba
Pacienti s nedostatkem proteinů C a S jsou odolní vůči heparinu sodnému a protidestičkovým látkám. Při akutních trombotických komplikacích je však použití heparinu sodného a poté heparinů s nízkou molekulovou hmotností oprávněné. Jako zdroj proteinů C a S se používá čerstvě zmrazená plazma v kombinaci s heparinem sodným. Po těhotenství s trombofilií se warfarin používá po dlouhou dobu..

Mutace faktoru V (Leidenova mutace, rezistence na protein C)

Mutace faktoru V se stala nejčastější genetickou příčinou trombofilie v evropské populaci. Poprvé byla identifikována a popsána skupinou vědců pracujících ve městě Leiden (Nizozemsko). Odtud dostala své jméno - „Leidenova mutace“.

Leidenova mutace genu V koagulačního faktoru V je charakterizována nahrazením guaninového nukleotidu adeninovým nukleotidem v poloze 1691. To vede k nahrazení aminokyseliny argininu za aminokyselinu glutamin v poloze 506 v proteinovém řetězci, který je produktem tohoto genu. Připomeňme, že každá aminokyselina kóduje tři nukleotidy DNA, nazývané kodon. Proto může být Leidenova mutace označena jako G1691A (guanin na adenin); Arg506Gln (arginin pro glutamin) nebo R506Q (R je jednopísmenné označení argininu, Q je jednopísmenné označení glutaminu). Všechna tři označení jsou synonymem stejné mutace. Při takové náhradě se faktor V neštěpí přirozeným antikoagulačním proteinem C v poloze 506, jak je normální, ale stává se rezistentním vůči jeho působení. Existuje rezistence faktoru V vůči proteinu C. V důsledku této rezistence se zvyšuje koncentrace faktoru V koagulačního systému v krvi, což vede k trombóze..

S mutací faktoru V existuje celoživotní riziko trombózy, která je téměř 8krát vyšší než bez mutace, as homozygotním transportem je to téměř 90krát. Trombóza se často objevuje v reakci na provokující faktory, z nichž jedním je těhotenství. Podle M. Kirferminc et al. (1999), 25-50% pacientů s absencí placenty nese Leidenův mutační gen.

Diagnóza Leidenovy mutace faktoru V se často provádí stanovením APTT bez aktivovaného proteinu C a c. Rezistence k aktivovanému proteinu C je stanovena plazmatickou schopností pacienta odolávat prodloužení APTT způsobeným přidáním aktivovaného proteinu C. Citlivost analýzy je 85% a specificita je 90%. Přesnost studie se zvyšuje, když je do testovacího systému přidána plazma s nedostatkem V faktoru.

Studii lze provést nejméně 2-3 týdny po ukončení antikoagulační terapie v souvislosti s trombózou. U pacientů s podobnými porodnickými komplikacemi může být APTT změněn v důsledku přítomnosti APS. V těchto případech, stejně jako na hraničních hodnotách APTT, je diagnóza „Leidenovy mutace“ ověřena pomocí PCR (DNA studie genu kódujícího syntézu V faktoru systému srážení krve).

Léčba
Dosud neexistují žádné kontrolované, randomizované studie účinnosti léčby nosičů této mutace..

Akutní trombóza během těhotenství - iv heparin v dávce 10 000–15 000 jednotek každých 8–12 hodin pod kontrolou APTT, v průběhu 5–10 dnů, s přihlédnutím k závažnosti stavu, poté přepněte na heparin - dalteparin sodný s nízkou molekulovou hmotností v dávce 5000– 10 000 IU 2krát denně, nadroparin vápenatý v dávce 0,4 až 0,6 ml 2krát denně; enoxaparin sodný v dávce 40-60 mg 2krát denně.

Komplikovaná trombofilie během těhotenství a anamnéza tromboembolických komplikací - iv heparin nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností v nižších dávkách než při přítomnosti tromboembolických komplikací

· Při nepřítomnosti tromboembolických komplikací, ale v přítomnosti mutace a trombofílie - heparin s nízkou molekulovou hmotností v profylaktických dávkách během těhotenství.

· Po porodu - heparin sodný, pak warfarin po dobu 2-3 měsíců po narození, protože toto je doba největšího rizika tromboembolie

Mutace protrombinového genu G20210A

Mutace genu protrombinu G20210A je charakterizována nahrazením guaninového nukleotidu adeninovým nukleotidem v poloze 20210. Charakteristickým rysem této mutace je to, že nukleotidová náhrada je umístěna v 3 'netranslatované oblasti. To znamená, že nukleotidová sekvence pozměněné oblasti není zapojena do kódování aminokyselinové sekvence protrombinového genu. Proto v přítomnosti této mutace nenastanou žádné chemické změny v samotném protrombinu. V přítomnosti této mutace je detekováno zvýšené množství chemicky normálního protrombinu. Hladina protrombinu může být jeden a půl až dvakrát vyšší než obvykle.

Prothrombin, nebo faktor II, pod vlivem faktorů X a XA přechází do aktivní formy, která aktivuje tvorbu fibrinu z fibrinogenu. Předpokládá se, že tato mutace mezi dědičnou trombofilií je 10 až 15%, ale vyskytuje se u přibližně 1 až 9% mutací bez trombofílie. U pacientů s hlubokou trombózou je detekována protrombinová mutace u 6-7%.

Stejně jako jiné dědičné trombofilii jsou pro tuto mutaci charakteristické žilní trombózy různé lokalizace, jejichž riziko se během těhotenství stokrát zvyšuje. Při výskytu trombózy se často vyskytuje mutace G20210A v kombinaci s Leidenovou mutací. Kombinace těchto faktorů je charakterizována velmi časnou trombózou - ve věku 20–25 let - se zvýšením tromboembolických komplikací během těhotenství a po porodu.

Mutace genu pro protrombin jsou diagnostikovány pomocí PCR.

Léčba a léčba pacientů s defektem protrombinu je stejná jako u pacientů s mutací faktoru V..

Mutace genu MTNFR C677T (hyperhomocysteinémie)

Hyperhomocysteinémie je multifaktoriální proces zahrnující genetické a genetické mechanismy. Příčiny hyperhomocysteinémie mohou být dědičné a získané. Dědičné faktory lze rozdělit na nedostatek enzymů a transportní nedostatek.

Jsou popsány dvě odrůdy genu MTHFR. Nejstudovanější je varianta, ve které je cytosinový © nukleotid v poloze 677 nahrazen thymidinem (T). Tento polymorfismus MTHR se označuje jako mutace C677T. Přítomnost této mutace je doprovázena zvýšením hladiny homocysteinu v krvi.

Další variantou polymorfismu genu MTHFR je nahrazení adeninového (A) nukleotidu cytosinem v poloze 1298. Přítomnost této mutace není doprovázena zvýšením hladiny homocysteinu v krvi. Kombinace heterozygotnosti alel 677T a 1298C je však doprovázena nejen snížením enzymatické aktivity, ale také zvýšením koncentrace homocysteinu v plazmě a snížením hladin folátů, jako je tomu v případě homozygotnosti 677T..

Enzym MTNFR (methylenetetrahydrofolát reduktáza) je donor methylové skupiny pro přeměnu homocysteinu na methionin v přítomnosti kofaktorů - pyridoxin (Vit B6) a kyanokobalamin (Vit B12) a jako substrát kyselina listová. V důsledku genových mutací se enzymatická aktivita snižuje, metabolická cesta přeměny homocysteinu je narušena a její plazmatický obsah se zvyšuje.

Snížení obsahu potravy pyridoxinu, kyanokobalaminu a kyseliny listové způsobuje hyperhomocysteinémii nejen u homozygotních nosičů, ale také u lidí bez mutací genu MTNFR.

Normální obsah homocysteinu v plazmě je 5-16 μmol / L. Zvýšení hladiny homocysteinu na 100 μmol / l je doprovázeno homocysteinurií.

Hyperhomocysteinémie a defekty ve vývoji centrálního nervového systému embrya jsou dobře studovány a vysvětlují, jak a proč může léčba kyselinou listovou snížit jejich výskyt. Hyperhomocysteinémie je spojena s takovou porodnickou patologií, jako je obvyklá časná ztráta těhotenství, časný nástup gestózy, abrazi placenty, retardace intrauterinního růstu. Současně I. Martinelli a kol. (2000) nenalezli souvislost pozdní fetální smrti s hyperhomocysteinémií.

Předpokládá se, že hyperhomocysteinémie může způsobit poškození endotelu v důsledku zhoršených redoxních reakcí, zvýšení hladiny volných radikálů a snížení hladiny oxidu dusnatého v důsledku účinku na aktivaci koagulačních faktorů (tkáňový faktor a faktor XII) a / nebo inhibitorů koagulace krve..

Léčba
Postačuje nasycení kyselinou listovou (nejméně 4 mg / den), kyanokobalaminem a pyridoxinem.

Trombofilie je dědičná nebo získaná predispozice k tvorbě krevních sraženin (krevních sraženin) v lumen krevních cév. Trombofilie není nemoc jako taková, ale je to stav, který v kombinaci s rizikovými faktory zvyšuje pravděpodobnost krevních sraženin několikrát.

Projevy trombofilie jsou spojeny s tvorbou krevních sraženin v žilách a / nebo tepnách, které narušují fungování vnitřních orgánů a představují vážné nebezpečí pro zdraví a život pacienta. Mnoho lidí s trombofilií však během svého života nezažívá žádné negativní účinky tohoto stavu..

Neexistuje žádná zvláštní léčba trombofilie. Otázka potřeby použití preventivní terapie zaměřené na prevenci tvorby krevních sraženin je rozhodována individuálně pro každého pacienta. Při vysokém riziku trombózy může preventivní léčba zabránit řadě závažných komplikací.

Prognóza trombofilie závisí na jejím typu, přítomnosti a závažnosti předchozích případů trombózy, doprovodných onemocnění.

Primární trombofilie, dědičná trombofilie, vrozená trombofilie, sekundární trombofilie, získaná trombofilie.

Hyperkoagulabilita, koagulabilita, hyperkoagulační stav, dědičná trombofilie, familiární trombofilie, primární trombofilie, získaná trombofilie, sekundární trombofilie.

Trombofilie je dědičná nebo získaná predispozice k tvorbě krevních sraženin (krevních sraženin) v lumen krevních cév. Trombofilie není nemoc jako taková, ale je to stav, který v kombinaci s rizikovými faktory zvyšuje pravděpodobnost krevních sraženin několikrát.

Projevy trombofilie jsou spojeny s tvorbou krevních sraženin v žilách a / nebo tepnách, které narušují fungování vnitřních orgánů a představují vážné nebezpečí pro zdraví a život pacienta. Mnoho lidí s trombofilií však během svého života nezažívá žádné negativní účinky tohoto stavu..

Neexistuje žádná zvláštní léčba trombofilie. Otázka potřeby použití preventivní terapie zaměřené na prevenci tvorby krevních sraženin je rozhodována individuálně pro každého pacienta. Při vysokém riziku trombózy může preventivní léčba zabránit řadě závažných komplikací.

Prognóza trombofilie závisí na jejím typu, přítomnosti a závažnosti předchozích případů trombózy, doprovodných onemocnění.

Většina pacientů si neuvědomuje trombofilii, dokud se u nich neobjeví trombóza nebo jiné poruchy krvácení. S výskytem krevní sraženiny se nejčastěji objevují následující příznaky:

§ Otok, zarudnutí, bolestivost, necitlivost nohou a chodidel

§ Kašel krví

§ Bolest na hrudi s hlubokým dechem

§ Opakované potraty a jiné poruchy těhotenství

Obecné informace o nemoci

Trombofilie je stav, při kterém se krevní sraženiny tvoří snadněji než obvykle. Důvodem je změna poměru koagulačních a antikoagulačních faktorů. A.

Normální proces srážení krve je nezbytný k zabránění krvácení a spočívá ve tvorbě sraženin, které ucpávají poškozenou cévu. Proces tvorby sraženin nastává v důsledku interakce řady účinných látek - tzv. Koagulačních faktorů. K prevenci nadměrné koagulace krve jsou nutné antikoagulační faktory. U trombofilií je rovnováha těchto látek narušena - buď se zvyšuje počet koagulačních faktorů, nebo se snižuje počet antikoagulancií. To může vést ke vzniku krevních sraženin - sraženin v lumenu krevních cév (žil nebo tepen), které mohou ucpat lumen cév, a tím narušit přísun krve do orgánů a tkání.

Trombofilii se dělí na:

§ Vrozené (dědičné, primární). Jedná se o trombofilii, která je způsobena přítomností abnormalit v genech obsahujících informace o proteinech podílejících se na koagulaci krve. Nejčastěji je nedostatek antitrombotomie III, proteinů C a S, anomálie faktoru V (Leidenova mutace), anomálie protrombinu G 202110A.

§ Nedostatek antitrombinu III. U tohoto onemocnění je narušena syntéza antitrombinu III. Je to jedna z nejčastějších nemocí ze všech dědičných poruch koagulace. Má autozomálně dominantní typ dědičnosti. To znamená, že k přenosu vadného genu z rodičů na děti dochází bez ohledu na pohlaví a v přítomnosti alespoň jednoho vadného genu ze dvou bude mít osoba trombofilii. Gen má však částečnou penetraci (projev), to znamená, že i když má člověk vadný gen, pravděpodobnost trombózy se může lišit. Antitrombin III je nezbytnou součástí antikoagulačního systému. Vytváří sloučeniny s trombinem, což vede k jejich vzájemné inaktivaci. Trombin je protein, který se podílí na tvorbě krevní sraženiny, stimuluje krevní destičky a buňky cévní stěny..

§ Nedostatek proteinů C a S. Protein C je protein, který je syntetizován v játrech. Je aktivován trombinem a při interakci s další důležitou složkou krve, proteinem S, omezuje proces trombózy v důsledku destrukce koagulačních faktorů V a VIII a zastavení tvorby fibrinu. Proteiny C a S tedy regulují intenzitu systému srážení krve. Jejich nedostatek vede k nadměrné trombóze.

§ Anomálie faktoru V (Leidenova mutace). U tohoto onemocnění se v genu objevuje defekt, který nese informaci o pátém faktoru v koagulaci krve. V důsledku toho se faktor V stává rezistentním na destruktivní působení proteinu C. Faktor V je koagulační faktor a podílí se na tvorbě trombinu. S rostoucím počtem se zvyšuje riziko krevních sraženin.

§ Anatomie protrombinů. S tímto onemocněním se zvyšuje syntéza protrombinu, předchůdce trombinu. V důsledku toho se zvyšuje aktivita systému srážení krve. Při takovém narušení syntézy protrombinů se často vyskytují nejen žilní trombózy, ale také tromby v tepnách srdce a mozku, což může vést k infarktu a mozkové mrtvici u osob mladších 50 let..

§ Zakoupeno. Patří sem trombofilie, která vznikla v důsledku jiných nemocí nebo léků..

§ Antifosfolipidový syndrom. Je to stav, při kterém se v těle vytváří nadměrné množství proteinů (protilátek), které ničí fosfolipidy - důležité složky membrány nervových buněk, krevních destiček a buněk cévní stěny. V důsledku destrukce těchto buněk se uvolňují účinné látky, které narušují normální interakci systémů srážení krve a antikoagulace. Výsledkem je zvýšená srážlivost a tendence k tvorbě krevních sraženin. Velké množství protilátek proti fosfolipidům se tvoří při maligních nádorech, systémovém lupus erythematosus, revmatoidní artritidě a dalších onemocněních při užívání perorálních kontraceptiv.

§ Myeloproliferativní choroby. Jedná se o onemocnění, při nichž kostní dřeň produkuje nadbytek červených krvinek. Například u polycytémie se zvyšuje počet červených krvinek, u trombocytémie - krevních destiček. V důsledku toho se mění viskozita krve a její průtok skrz cévy. To může vést ke zvýšené trombóze..

§ Získaný deficit antitrombinu III. Dojde k narušení syntézy tohoto faktoru nebo k jeho nadměrnému zničení. Například u onemocnění jater, nedostatku vitaminu K, je narušena tvorba antitrombinu III, u nefrotického syndromu jsou ledviny narušeny a protein, včetně antitrombinu, je ztracen v moči.

§ Trombofilie se může objevit u onemocnění, která jsou doprovázena cévním poškozením. Například s diabetem. Diabetes mellitus je chronické onemocnění doprovázené snížením hladiny hormonálního inzulínu a v důsledku toho i zvýšením hladiny glukózy v krvi. Mechanismus poškození cév u diabetes mellitus není zcela objasněn, ale je známo, že glukóza má toxické účinky na buňky cévní stěny. To vede k uvolňování koagulačních faktorů, zhoršenému průtoku krve a nadměrné trombóze.

Nejběžnější projevy trombofilie jsou:

§ Hluboká žilní trombóza. Nejčastěji jsou postiženy hluboké žíly dolních končetin a pánve. Krevní sraženina narušuje odtok krve z končetin, který se projevuje otoky, bolestivostí a otupělostí. V některých případech může krevní sraženina vypadnout as krevním proudem vstoupit do plicní tepny, což může vést k závažným komplikacím - plicní tromboembolie.

§ Plicní embolie. Zlomené tromby (embolie) ucpávají lumen větví plicní tepny, což vede k narušení plic, zhoršené výměně plynu. Objevuje se dušnost, častější jsou palpitace. Může se objevit srdeční infarkt (nekróza, nekróza) části plic, který se projevuje bolestí na hrudi a vykašlává krev.

§ Méně často se v tepnách tvoří krevní sraženiny, které se mohou projevit mozkovou mrtvicí (porušení mozkového oběhu), infarktem myokardu (porušení krevního zásobení a smrt buněk srdečního svalu), porušením krevního oběhu během těhotenství s rozvojem řady závažných komplikací. Nejčastěji, v důsledku narušení průtoku krve v placentě, dochází k obvyklému potratu (tj. K potratu tří nebo více těhotenství v řadě), může dojít k úmrtí plodu.

Kdo je v nebezpečí?

§ Lidé starší 60 let

§ Lidé, jejichž příbuzní měli případy dědičné trombofílie

§ Ženy užívající orální antikoncepci

§ Lidé s onkologickými, autoimunitními, metabolickými chorobami

§ Lidé, kteří nedávno zažili těžké infekce, zranění, operace

Základem pro diagnostiku trombofilie jsou laboratorní testy. Měli by být prováděni několik týdnů po epizodě trombózy a mimo užívání drog, které mají vliv na koagulaci krve.

§ Obecná analýza krve. U trombofilií lze pozorovat polycytémii, tj. Zvýšený počet červených krvinek a trombocytózu - zvýšený počet krevních destiček. Hematokrit (poměr červených krvinek k celkovému objemu krve) může být zvýšen. Tyto změny lze pozorovat u polycytémie, trombocytémie.

§ D-dimer. To je látka, která se vytvoří, když se krevní sraženina rozpadne. D-dimer je indikátorem aktivity krevních sraženin a ničení krevních sraženin. S trombofilií může být zvýšena.

§ Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT). Jedná se o analýzu, která simuluje proces přirozené koagulace a umožňuje vyhodnotit aktivitu koagulačních faktorů. U trombofilií lze APTT snížit, což ukazuje na zvýšenou koagulaci krve. To lze pozorovat u onemocnění jater, autoimunitních onemocnění, antifosfolipidového syndromu, nedostatku vitaminu K (vitamin, který se podílí na syntéze proteinů srážení krve).

§ Antitrombin III. Je to antikoagulant, tj. Látka, která aktivuje antikoagulační systém. S trombofilií může být aktivita antitrombinu III snížena. K tomu může dojít u chronických onemocnění jater, nedostatku vitaminu K, diseminované intravaskulární koagulace (stav, který se vyskytuje po infekcích, popáleninách, zraněních, při kterých je aktivován proces intravaskulární koagulace).

§ Trombinový čas. Prozkoumejte čas tvorby sraženiny v krevní plazmě. S trombofilií lze zkrátit dobu trombinu. To lze pozorovat u antifosfolipidového syndromu..

§ Fibrinogen. Jeden z hlavních prvků systému srážení krve. S trombofilií lze zvýšit fibrinogen. Fibrinogen může být zvýšen infekcemi, zraněními, diabetes mellitus, aterosklerózou (chronické onemocnění s tvorbou plaků na vnitřním povrchu krevních cév, vyvíjející se v důsledku zhoršeného metabolismu tuků).

§ Protrombinový index. Analýza se používá k posouzení míry koagulace krve. S trombofilií může být zvýšena. Index protrombinu se může zvýšit v důsledku vrozené anomálie v syntéze protrombinu při užívání perorálních kontraceptiv v posledních měsících těhotenství.

§ Lupus antikoagulant. Jedná se o specifický protein, který ničí prvky membrány vaskulárních buněk. Jeho přítomnost v krvi je ukazatelem zvýšené pravděpodobnosti trombózy. Může být zvýšena u autoimunitních onemocnění (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida).

§ Homocystein. Tvoří se z aminokyseliny methioninu. Zvýšení hladin homocysteinu může být indikátorem zvýšené trombózy. Hladiny homocysteinu se mohou zvyšovat s nedostatkem vitamínů B, kouření, sedavý životní styl.

§ Antifosfolipidové protilátky. Jedná se o protilátky (proteiny), které ničí prvky buněčných membrán. Jsou indikátorem přítomnosti antifosfolipidového syndromu - stavu, při kterém existuje zvýšené riziko trombózy, patologie těhotenství, trombocytopenie, neurologických a jiných poruch. U trombofilií může být antifosfolipidový syndrom zvýšen.

§ Genetický výzkum. Identifikace abnormalit v genech koagulačních faktorů 5 a protrombinu. Změna aktivity těchto koagulačních faktorů je nejčastější příčinou dědičné trombofílie..

Léčba trombofilie závisí na stupni rizika trombózy. Pokud je riziko trombózy velké a převyšuje riziko vzniku komplikací při léčbě trombofilií, může lékař předepsat:

§ Antikoagulancia. Jedná se o léky, které snižují koagulaci krve. Nejčastěji používají warfarin (inhibuje syntézu koagulačních faktorů, které se používají ve formě tablet) a heparin (zpomaluje tvorbu fibrinu, který je součástí krevní sraženiny, se používá jako injekce).

§ Nízké dávky aspirinu. Snižuje agregaci destiček (lepení). Používá se často u žen s trombofilií během těhotenství..

Pro trombofilii neexistuje žádná konkrétní profylaxe. Velmi důležitá je sekundární prevence, tj. Bránění rozvoji trombózy u pacientů s diagnostikovanou trombofilií..

§ koagulogram č. 3 (protrombin (podle Quick), INR, fibrinogen, ATIII, APTT, D-dimer)

§ Screeningový test na antikoagulační látky Lupus (LA1)

Top