Kategorie

Populární Příspěvky

1 Myokarditida
Inzulinový hormon
2 Cukrovka
Porušení rytmu a vedení srdce: drogy
3 Myokarditida
Kyselina močová u žen, normální po 50 letech
4 Myokarditida
Kapilární, žilní a arteriální krvácení - typy, příznaky a první pomoc
5 Tachykardie
Kdy CTG během těhotenství
Image
Hlavní // Vaskulitida

Heparin sodná látka


Heparin sodná látka

Přečtěte si nyní

Protizánětlivé dermatotropní léčivo. Použití: akné. Cena od 200 rub. Analogy: Differin, Alaklin, Adolen. Na konci tohoto článku se můžete dozvědět více o analogech, jejich cenách a tom, zda jsou substituenty. Dnes budeme mluvit o krému Adapalen. Jaký je lék, jak to ovlivňuje tělo? Jaké jsou indikace a kontraindikace? Jak a v jakých dávkách se používá? [...]

Antibakteriální léčivo. Použití: rány, popáleniny, vředy, zánět spojivek. Cena od 27 rub.

Regenerativní lék. Použití: rány, popáleniny, proleženiny, vředy. Cena od 111 rub.

Reklamní

Přečtěte si nyní

Přírodní změkčující hygienická medicína. Aplikace: suchá pokožka, praskliny v bradavkách, dermatitida. Cena od 612 rub. Analogy:

Nehormonální antiseptické antimikrobiální léčivo.

Nehormonální angioprotektivní dekongestivní léčivo.

Reklamní

Heparin sodný je součástí léčiv, které zabraňují srážení krve a snižují srážení krve. Látka je přímo působící antikoagulant..

Heparin je přírodního původu, je získáván ze sliznice tenkého střeva prasat nebo plicní tkáně a jater skotu, pro které je surovina extrahována vodným roztokem soli v zásaditém prostředí.

Domácí droga je hodnocena v jednotkách aktivity, která je určena schopností prodloužit dobu expozice koagulaci krve. 1 mg látky je 130 jednotek.

Látka je bez zápachu, bílá, bílá se šedým, žlutým nebo hnědým nádechem. Je rozpustný ve vodě s kyselostí 1% fyziologického roztoku o pH 6–7,5. Téměř nerozpustný v ethanolu, acetonu, chloroformu, benzenu a etheru.

Farmakologie

Mechanismus účinku heparinu je schopnost jeho molekuly vázat se na místa antitrombinu 11. Struktura molekul antitrombinu se mění a dochází k inhibici koagulačních faktorů krve.

Malá část molekuly heparinu je podobná antitrombinu, mezi molekulami dochází k elektrostatické přitažlivosti - trombin je blokován. Jedná se o pomalý proces, který je urychlován přímou vazbou částic gama-aminolysylu molekuly ATll na molekulu heparinu.

Po počátku reakce je heparin uvolňován a aktivován tělem, výsledné komplexní vazby jsou vylučovány endoteliálním systémem.

V důsledku reakce je inhibována přeměna fibrinogenu na fibrin, což dále zabraňuje trombóze, vzniku nových sraženin a tvorbě vláken a snižuje viskozitu krve a vaskulární permeabilitu.

Heparin se shromažďuje na endoteliálních membránách a krevních prvcích, zvyšuje jejich negativní náboj, v důsledku čehož je zabráněno stáze, agregaci a adhezi destiček, bílých krvinek a červených krvinek.

Látka postupně snižuje koncentraci cholesterolu a triglyceridů v krevní plazmě.

Heparin sodný rychle ovlivňuje tělo, ale doba působení je omezená. Při intravenózním podání dochází okamžitě k inhibici srážlivosti krve, antikoagulační účinek trvá až 5 hodin.

Intramuskulární podání poskytuje účinek látky po dobu 6 hodin, čtvrt nebo půl hodiny po injekci. Po subkutánním podání začne heparin působit po hodině, antikoagulační účinek přetrvává 8 hodin.

Terapeutický účinek přetrvává po dobu léčby.

Ve velkých dávkách je indikován pro tromboembolismus a hlubokou žilní trombózu, v nižších dávkách - pro prevenci žilní trombózy a po chirurgickém zákroku, léčbě srdečních chorob a mnoha dalších.

Externě se používá pro profylaktické účely v případě křečových žil a v pooperačním období léčby žil.

Období eliminace se zvyšuje s paralelním použitím jiných koagulancií a protidestičkových látek. Rozpadové produkty vylučované ledvinami močí.

aplikace

Topicky se heparin používá pro chronické křečové žíly, otoky dolních končetin spojené se zhoršenou žilní cirkulací, flebitidou, modřinami a hematomy měkkých tkání, výrony, poranění šlach, kloubů, pooperační období po chirurgické léčbě žil.

Populární masti a gely obsahující heparin:

  • Hepatrombin;
  • Lyoton;
  • Trombogel;
  • Lavenum;
  • Trombless;
  • Viatrombe.

Rozdíl mezi drogami je v různých hodnotách Vyshkovského indexu.

Kontraindikace

Prostředky s heparinem nemůžete použít pro vnější aplikaci na kůži se zraněním, otevřenými ranami, hnisavým infekčním, ulcerativním, nekrotickým procesem, trofickými vředy, erysipelem a dalšími zánětlivými dermatologickými chorobami..

Aktuální kontraindikace heparinu zahrnují závažné poškození jater a ledvin.

Omezení aplikace

Heparin se používá s opatrností s tendencí ke krvácení, se snížením počtu krevních destiček v krvi u některých onemocnění - hemoragická diatéza, vaskulitida, hemofilie, maligní nádory, leukémie a trombocytopenie.

Během těhotenství a kojení

Heparin má velkou molekulovou hmotnost, nepřekračuje placentu a nevylučuje se do mateřského mléka.

Z tohoto důvodu jsou během těhotenství a kojení povoleny léky s účinnou látkou heparin sodný.

Vedlejší efekty

Zčervenání a podráždění kůže, alergické reakce jsou vzácné. Neexistují žádné další vedlejší účinky heparinu pro vnější použití..

Interakce

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, diklofenak), antiagregační látky a jiná antikoagulancia zvyšují účinek heparinu..

Kyselina nikotinová, antibakteriální léčiva ze skupiny tetracyklinů, antialergická léčiva oslabují terapeutický účinek.

Antihistaminika, srdeční glykosidy, nitroglycerin, tetracykliny, fenothiaziny, tyroxin negativně ovlivňují antikoagulační schopnost heparinu.

Diklofenak, klopidogrel, ketorolak zvyšují riziko krvácení.

Cesta podání

Heparin je injikován intravenózně, intramuskulárně, subkutánně a externě..

Také injikován intravenózně. Provádí se inhalace heparinu - prodlouží se tak terapeutický účinek až na 7-10 dní.

Preventivní opatření

Nepoužívejte současně antihistaminika, tetracyklinová antibiotika, nesteroidní protizánětlivá léčiva.

Působení heparinu a jeho analogů se mění pod vlivem kyseliny nikotinové.

Během léčby se sledují krevní parametry a postupně se ruší. Nepoužívejte pro léze na kůži, neaplikujte na sliznice.

Heparin

Struktura

Injekční roztok obsahuje heparin sodný v koncentraci 5 000 jednotek / ml. Jako pomocné složky kompozice léčiva zahrnuje chlorid sodný, benzylalkohol, vodu d / a.

1 gram gelu obsahuje 1 000 jednotek heparinu sodného, ​​jakož i pomocné složky: 96% ethanol, karbomer, dimethylsulfoxid, propylenglykol, diethanolamin, methyl a propylparaben (přísady E 218, E 216), levandulový olej a čištěná voda.

Formulář vydání

  • Gel pro vnější použití 1 000 jednotek / g (kód ATX - C05BA03). Zkumavky 30 g.
  • Roztok d / a 5 000 jednotek / ml, 1 a 2 ml v ampulích č. 10, 2 a 5 ml v ampulích č. 5, 5 ml v lahvích č. 1 a č. 5.

farmaceutický účinek

Farmakologická skupina: antikoagulancia.

Skupina léčiva Heparin, vyráběná ve formě gelu: činidla pro léčbu CCC onemocnění.

Skupina drogy Heparin, k dispozici v injekční formě: léky, které ovlivňují krev a tvorbu krve.

Heparin sodný obsažený v přípravku má antitrombotický účinek, zpomaluje agregaci a adhezi leukocytů, destiček a červených krvinek; redukuje křeče na stěně a cévní propustnost; přispívá ke zlepšení oběhu kolaterálu.

Farmakodynamika a farmakokinetika

Co je heparin??

Heparin (INN: Heparin) je kyselý mukopolysacharid s Mr asi 16 kDa. Přímo působící antikoagulant, zpomalující tvorbu fibrinu.

Hrubý heparinový vzorec - C12H19NO20S3.

Farmakodynamika

Mechanismus účinku heparinu je založen především na jeho vazbě na AT III (jeho plazmatický kofaktor). Protože je fyziologickým antikoagulačním činidlem, zvyšuje schopnost AT III potlačovat aktivované koagulační faktory (zejména IXa, Xa, XIa, XIIa)..

Při použití ve vysokých koncentracích heparin také inhibuje aktivitu trombinu.

Potlačuje aktivovaný faktor X, který se podílí na vnitřním a vnějším systému koagulace krve.

Účinek se projevuje při použití výrazně nižších dávek heparinu, než je nutné k inhibici aktivity koagulačního faktoru II (trombinu), který podporuje tvorbu fibrinu z plazmatického proteinu fibrinogenu.

To odůvodňuje možnost použití malých dávek heparinu (subkutánně) pro profylaktické účely a velké pro léčbu.

Heparin není fibrinolytikum (tj. Může rozpouštět krevní sraženiny), může však snížit velikost krevní sraženiny a zastavit její růst. Krevní sraženina se tak částečně rozpustí pod vlivem fibrinolytických enzymů přírodního původu.

Potlačuje aktivitu enzymu hyaluronidázy, pomáhá snižovat aktivitu povrchově aktivní látky v plicích.

Snižuje riziko MI, akutní trombózy myokardiálních tepen a náhlé smrti. V malých dávkách je účinný při prevenci VTE, ve vysokých dávkách pro žilní trombózu a plicní embolii.

Deficit AT III v místě trombózy nebo plazmy může snížit závažnost antitrombotického účinku léku

Pro vnější použití má lék lokální antiexudativní, antitrombotický a mírný protizánětlivý účinek.

Podporuje aktivaci fibrinolytických vlastností krve, inhibuje aktivitu hyaluronidázy, blokuje tvorbu trombinu. Heparin, který se postupně uvolňuje z gelu a prochází kůží, pomáhá zmírňovat zánět a má antitrombotický účinek..

V tomto případě pacient zlepšuje mikrocirkulaci a aktivuje se metabolismus tkání, v důsledku čehož se urychluje proces resorpce krevních sraženin a hematomů a také otok tkání.

Farmakokinetika

Pro vnější použití je absorpce zanedbatelná.

Po podání pod kůži TCmax - 4-5 hodin. Až 95% látky je vázáno na plazmatické proteiny, Vp - 0,06 l / kg (látka neopouští cévní lože kvůli silné vazbě na plazmatické proteiny).

Placentární bariérou a do mateřského mléka nepronikne.

Metabolizovaný v játrech. Látka je charakterizována rychlou biologickou inaktivací a krátkým trváním účinku, což je vysvětleno účastí antiheparinového faktoru na jeho biotransformaci a vazbou heparinu na makrofágový systém.

T1 / 2 - 30-60 minut. Je přidělována ledvinami. Beze změny může být až 50% látky vyloučeno, pouze pokud jsou použity vysoké dávky. Hemodialýzou se nevylučuje.

Indikace pro použití

Indikace pro použití gelu

Heparinový gel se používá k léčbě a prevenci tromboflebitidy povrchových žil, flebitidy (po injekci a po infuzi), lymfangitidy, povrchové periphlebitidy, elefancie, lokalizovaných infiltrátů, modřin, otoků a zranění (včetně svalů, kloubů, šlach), povrchové mastitidy, podkožní hematitidy.

Indikace pro použití roztoku

Heparinové injekce jsou předepsány pro trombózu hlubokých žil, myokardiální tepny, renální žíly, plicní embolii, tromboflebitidu, fibrilaci síní (včetně srdeční arytmie doprovázené embolizací), nestabilní anginu pectoris, DIC, akutní infarkt myokardu (prevence) ), bakteriální endokarditida, hemolytikuremický syndrom, lupusová nefritida, glomerulonefritida, pro prevenci a léčbu mikrotrombózy a poruch mikrocirkulace.

Pro preventivní účely se lék používá během chirurgických zákroků, které používají mimotělní metody krevního oběhu, během cytaferézy, peritoneální dialýzy, hemodialýzy, nucené diurézy, hemosorpce a mytí žilních katétrů.

Se zaváděním / zapínáním heparinu se koagulace krve zpomaluje téměř okamžitě, se zavedením do svalu - po 15-30 minutách, se zavedením pod kůži - po 20-60 minutách, při inhalační aplikaci, je účinek nejvýraznější za den.

Kontraindikace

Heparin obsahující masti (Heparin, Heparin-Akrigel 1000 atd.) Jsou kontraindikovány z důvodu přecitlivělosti na složky v nich obsažené, jakož i u onemocnění doprovázených ulcerativními nekrotickými procesy a poranění, která jsou doprovázena narušením integrity pokožky..

S opatrností je třeba použít heparinový gel (mast) pro trombocytopenii a zvýšenou tendenci ke krvácení.

Kontraindikace při použití injekční formy léčiva:

  • přecitlivělost;
  • doprovázené zvýšeným krvácivým onemocněním (vaskulitida, hemofilie atd.);
  • krvácející;
  • disekce aorty, intrakraniální aneuryzma;
  • antifosfolipidový syndrom;
  • traumatické zranění mozku;
  • hemoragická mrtvice;
  • nekontrolovaná hypertenze;
  • cirhóza jater, doprovázená patologickou změnou v žilách jícnu;
  • hrozící potrat;
  • měsíčky;
  • těhotenství;
  • porod (včetně nedávných);
  • období laktace;
  • erozivní a ulcerózní léze žaludku a střev;
  • nedávné chirurgické zákroky na prostatu, mozku, očích, žlučovodech a játrech, jakož i stav po lumbální punkci.

S opatrností by měly být injekce heparinu předepsány pacientům s polyvalentní alergií (včetně bronchiálního astmatu), diabetes mellitus, arteriální hypertenze, aktivní tuberkulóza, endo- a perikarditida, chronické selhání ledvin, selhání jater; pacienti, kteří musí podstoupit stomatologické výkony nebo radiační terapii; osoby starší 60 let (zejména ženy); ženy používající IUD.

Vedlejší efekty

Při použití externě může sodná sůl heparinu způsobit zarudnutí kůže a reakce přecitlivělosti..

Se zavedením řešení je možné:

  • Hypersenzitivní reakce (horečka léků, návaly kůže, rýma, pocit tepla v podrážkách, kopřivka, svědění, kolaps, bronchospasmus, anafylaktický šok).
  • Bolesti hlavy, závratě, průjem, snížená chuť k jídlu, nevolnost, zvracení;
  • Trombocytopenie (asi u 6% pacientů), někdy (zřídka) - fatální. Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) je doprovázena: arteriální trombózou, nekrózou kůže a gangrénou, cévní mozkovou příhodou, infarktem myokardu. V případě závažné HIT (pokud je počet krevních destiček snížen na polovinu z původního čísla nebo pod 100 tisíc / μl), heparin by měl být okamžitě zastaven.
  • Lokální reakce (hematom, hyperémie, bolest, ulcerace, podráždění v místě vpichu, krvácení).
  • Krvácející. Jsou považovány za typické - z močových cest a gastrointestinálního traktu, v oblastech, které jsou pod tlakem, v místě vpichu, z chirurgických ran. Možné jsou také krvácení v různých vnitřních orgánech: v retroperitoneálním prostoru, v tělním tělísku, nadledvinách atd...

Na pozadí dlouhodobého užívání heparinu se rozvíjí alopecie, osteoporóza, vyvíjí se hypoaldosteronismus, měkké tkáně kalcifikují, dochází ke spontánním zlomeninám kostí a zvyšuje se zvýšení hladiny jaterních transamináz.

Návod k použití heparinu (způsob a dávkování)

Injekce heparinu, návod k použití, vlastnosti úvodu

Heparin v ampulkách je předepsán ve formě:

  • pravidelné injekce do žíly;
  • kontinuální infuze;
  • subkutánně (injekce do žaludku).

Pro profylaktické účely je heparin sodný podáván subkutánně v 5 000 IU / den, přičemž je mezi injekcemi udržován po dobu 8 až 12 hodin (aby se zabránilo trombóze, pacientovi 2 r. / Den se podá 1 ml roztoku pod kůži břicha)...

Pro terapeutické účely je roztok podáván intravenózně (způsob podání je kapající infuze). Dávka - 15 IU / kg / h (tj. Dospělý s průměrnou tělesnou hmotností je předepsán 1 000 IU / h).

Aby se dosáhlo rychlého antikoagulačního účinku, je 1 ml roztoku injikován intravenózně pacientovi bezprostředně před infuzí. Pokud je zavedení do žíly z nějakého důvodu nemožné, pak se léčivo podává pod kůži 4 r / den. 2 ml každý.

Nejvyšší denní dávka je 60-80 tisíc IU. Použití heparinu v uvedené dávce po dobu delší než 10 dnů je povoleno pouze ve výjimečných případech.

Pro děti je roztok injikován do žíly. Dávka se volí v závislosti na věku: ve věku 1 až 3 měsíců je denní dávka 800 IU / kg, od 4 měsíců do roku - 700 IU / kg, jsou předepisovány děti starší 6 let (pod kontrolou APTT) 500 IU / kg / den.

Technika zavádění heparinu, příprava na manipulaci a podávání roztoku

Subkutánní injekce se obvykle podávají do antero-laterální stěny břicha (pokud to není možné, je povoleno injikovat léčivo do stehna / ramene).

K injekci použijte tenkou jehlu.

První injekce se provádí 1-2 hodiny před operací; v pooperačním období je léčivo nadále podáváno po dobu 7-10 dnů (pokud je to nutné, déle).

Léčba začíná proudovou injekcí 5 000 IU heparinu do žíly, po které je roztok i nadále podáván pomocí iv infuze (0,9% roztok NaCl je užíván k ředění léčiva).

Udržovací dávky se počítají v závislosti na způsobu aplikace.

Algoritmus podávání heparinu je následující:

  • 15-20 minut před podáním léčiva se na místo vpichu do břicha aplikuje chlad (to sníží pravděpodobnost vzniku modřin).
  • Postup se provádí v souladu s aseptickými pravidly.
  • Jehla se zasune do základny záhybu (záhyb je držen mezi palcem a ukazovákem až do zavedení léku) pod úhlem 90 °.
  • Po zasunutí nepohybujte špičkou jehly ani nezatahujte píst. Jinak může dojít k poškození tkáně a hematomům..
  • Roztok by měl být podáván pomalu (ke snížení bolesti a zabránění poškození tkáně).
  • Jehla se snadno vytáhne pod stejným úhlem, ze kterého byla zasunuta.
  • Nemusíte si otírat pokožku, místo vpichu se lehce a lehce stlačí sterilním suchým tamponem (tampon se udržuje 30-60 sekund.).
  • Doporučuje se střídat anatomická místa pro injekci. Oblasti, kde se injekce podávají během týdne, by měly být od sebe vzdáleny 2,5 cm.

Heparinová mast, návod k použití

Gel se používá jako externí činidlo. Aplikujte na postiženou oblast od 1 do 3 p / den. Jedna dávka - sloupec o délce 3 až 10 cm.

U trombózy hemoroidů je lék používán rektálně..

Na zapálené uzly jsou umístěny gelové vložky namočené v gelu a fixovány bandáží. Do řiti se vloží gelové tampóny. Léčba obvykle trvá 3-4 dny.

U vředů na nohou se mast opatrně aplikuje na zanícenou pokožku kolem vředů.

Mnohonásobnost aplikací - 2-3 p. / Den. Léčba pokračuje až do vymizení zánětu. Kurz obvykle trvá 3 až 7 dní. O otázce potřeby delšího kurzu rozhoduje lékař.

Jiné masti obsahující heparin se používají podobným způsobem (například pokyny pro Heparin-Akrigel 1000 jsou prakticky stejné jako pokyny pro heparinový gel nebo gel Lyoton 1000).

Pro léčbu hemoroidů (vnějších a vnitřních) lze jako alternativu k Heparinové masti použít trhliny v konečníku, tromboflebitida žil konečníku, jakož i na zmírnění svědění a odstranění ekzému v oblasti konečníku, například čípky pro hemoroidy (například Hepatrombin G)..

dodatečné informace

Heparin je k dispozici pouze ve formě roztoku, masti nebo gelu (na rozdíl od masti obsahuje gel větší množství účinné látky a lépe se vstřebává do pokožky).

Heparinové tablety nejsou dostupné, protože heparin se prakticky neabsorbuje z trávicího traktu.

Předávkovat

Příznaky předávkování při parenterálním podání jsou krvácení různé závažnosti.

Léčba: pro malé krvácení vyvolané předávkováním lékem stačí zastavit jeho užívání. Pokud je krvácení rozsáhlé, protamin sulfát se používá k neutralizaci přebytku heparinu (1 mg na 100 IU heparinu).

Je třeba mít na paměti, že heparin se vylučuje rychle. Pokud je tedy protamin sulfát předepsán 30 minut po předchozí dávce heparinu, musí být podán v polovině dávky; nejvyšší dávka protaminsulfátu je 50 mg.

Hemodialýzou se nevylučuje.

Případy předávkování při vnějším užívání léku nejsou popsány. Vzhledem k nízké systémové absorpci léčiva je předávkování považováno za nepravděpodobné. Při delším používání na velkých površích jsou možné hemoragické komplikace.

Léčba: stažení léčiva, pokud je to nutné, použití jednoprocentního roztoku protamin sulfátu (heparinový antagonista).

Interakce

Léky, které blokují tubulární sekreci, nepřímé antikoagulanty, které snižují tvorbu vitamínu K střevní mikroflóry, antibiotika, NSAID, dipyridamol, ASA a další léky, které snižují agregaci destiček, zvyšují účinek heparinu.

Oslabující účinky jsou podporovány: srdeční glykosidy, námelové alkaloidy, fenothiaziny, antihistaminika, nikotin, ethakrin a kyseliny nikotinové, nitroglycerin (iv), ACTH, tetracykliny, alkalické aminokyseliny a polypeptidy, tyroxin, protamin.

Nemíchejte roztok ve stejné stříkačce s jinými léky.

Při lokální aplikaci je antikoagulační účinek léčiva zvýšen při použití gelu v kombinaci s antiagregačními činidly, NSAID, antikoagulanty. Tetracyklin, tyroxiny, nikotin a antihistaminika snižují účinek heparinu.

Podmínky prodeje

Gel je lék bez předpisu, k zakoupení roztoku je vyžadován předpis.

Heparinový recept v latině (vzorek):

Rp: Heparini 5 ml
D. t. d. N. 5
S. I / v 25 000 jednotkách, předem zředěný v lahvičce v izotonickém roztoku NaCl.

Podmínky skladování

Ampule s roztokem by měly být skladovány na suchém a tmavém místě mimo dosah dětí..

Gel by měl být skladován mimo dosah dětí při teplotách pod 25 ° C. Doba použitelnosti po otevření - 28 dní..

Skladovatelnost

speciální instrukce

Vzhledem k riziku hematomů v místě vpichu by se roztok neměl injikovat do svalu.

Roztok se může stát nažloutlým, což neovlivní jeho aktivitu ani toleranci..

Při předepisování léčiva pro léčebné účely by měla být dávka zvolena s ohledem na hodnotu APTT.

Během léčby lékem by biopsie orgánů neměla být prováděna a měla by být injikována jiná léčiva.

K ředění roztoku lze použít pouze 0,9% roztok NaCl..

Gel by neměl být aplikován na sliznice a otevřené rány. Kromě toho se nepoužívá v přítomnosti purulentních procesů. Používání masti se u DVT nedoporučuje.

Nefrakcionovaný heparin

Heparin se nazývá nefrakcionovaný s průměrnou molekulovou hmotností 12 až 16 tisíc daltonů, která je izolována z plic nebo sliznice hovězího střeva. Používejte jej při výrobě léčiv, které mají místní a systémové účinky (masti a roztoky obsahující heparin, pro parenterální podání).

Lék způsobený interakcí s AT III (nepřímo) inhibuje hlavní enzym krevního koagulačního systému, jakož i další koagulační faktory, což zase vede k antitrombotickým a antikoagulačním účinkům.

Endogenní heparin v lidském těle se nachází ve svalech, střevní sliznici a plicích. Struktura je směsí glykosaminoglykanových frakcí, které sestávají ze sulfatidových zbytků D-glukosaminu a kyseliny D-glukuronové s molekulovou hmotností 2 až 50 tisíc daltonů.

Frakcionovaný heparin

Frakcionované (nízkomolekulární) hepariny se získají enzymatickou nebo chemickou depolymerací nefrakcionovaných. Takový heparin se skládá z polysacharidů s průměrnou molekulovou hmotností 4 až 7 000 daltonů..

NMH jsou charakterizovány jako slabá antikoagulancia a vysoce účinná přímo působící antitrombotika. Účinkem těchto léků je kompenzovat procesy hyperkoagulace.

NMH začne působit okamžitě po podání, zatímco jeho antitrombotický účinek je zřetelný a prodloužený (lék se podává pouze 1 r / den.).

Klasifikace heparinů s nízkou molekulovou hmotností:

  • léky používané k prevenci trombózy / tromboembolie (Klivarin, Troparin atd.);
  • léky používané k léčbě nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez patologické Q vlny, trombózy a tromboembólie, akutní DVT, plicní embolie (Fragmin, Kleksan, Fraksiparin);
  • léky používané k léčbě těžké žilní trombózy (Fraxiparin Forte);
  • léky používané k prevenci koagulační trombózy během hemofiltrace a hemodialýzy (Fraksiparin, Fragmin, Kleksan).

Heparin

Obsah

Reference historie. V roce 1916 měl student medicíny MacLane, který studoval povahu prokoagulancií rozpustných v etheru, dost štěstí, aby objevil fosfolipidové antikoagulanty. Krátce nato Govell, v jehož laboratoři McLain pracoval, objevil ve vodě rozpustný glykosaminoglykan pojmenovaný pro heparin kvůli vysokému obsahu jater (Jaques, 1978). Úspěšná prevence koagulace heparinu in vitro později vedla k jeho použití k léčbě žilní trombózy.

Chemické vlastnosti a mechanismus účinku Edit

Heparin je glykosaminoglykan, který se nachází v granulích žírných buněk. Během jeho syntézy z různých UDP cukrů se vytvoří polymer sestávající ze střídavých zbytků kyseliny D-glukuronové a N-acetyl-glukosaminu (Bourin a Lindahl, 1993). Přibližně 10 až 15 těchto glykosaminoglykanových řetězců (200 až 300 monosacharidů) je připojeno k proteinové části molekuly, čímž se vytvoří proteoglykan s molekulovou hmotností 750 000 až 1 000 000. Poté jsou modifikovány glykosaminoglykanové řetězce: N-deacetylace a N-sulfatace glukosaminových zbytků, epimerace Kyselina D-glukuronová na kyselinu L-iduronovou, O-sulfatace zbytků těchto kyselin v poloze 2, O-sulfatace zbytků glukosaminu v polohách 3 a 6 (obr. 55.2). Protože tyto reakce neovlivňují všechny monosacharidy, struktura výsledných molekul je velmi různorodá. Glykosaminoglykanové řetězce heparinu přenesené do granulí žírných buněk se štěpí p-glukuronidázou na fragmenty s molekulovou hmotností 5 000 až 30 000 (v průměru asi 12 000, tj. 40 monosacharidů) po dobu několika hodin..

Související glykosaminoglykany Upravit

Heparan sulfát je přítomen na buněčné membráně většiny eukaryotických buněk a v extracelulární matrici. Je syntetizován ze stejných opakujících se sekvencí disacharidů jako heparin (kyselina D-glukuronová a N-acetylglukosamin), ale je méně modifikován, a proto obsahuje více kyseliny D-glukuronové a N-acetylglukosaminu a méně sulfátových skupin. Heparan sulfát má také antikoagulační vlastnosti in vitro, ale ve výrazně vyšších koncentracích.

Dermatan sulfát je polymer kyseliny L-iduronové a N-acetylgalaktosaminu s různým stupněm O-sulfatace kyseliny L-iduronové v poloze 2 a ha-laktosaminu v pozicích 4 a 6. Stejně jako heparan sulfát je dermatansulfát přítomen na buněčné membráně a v extracelulární matrici a má antikoagulační vlastnosti in vitro.

Zdroje Upravit

Heparin se obvykle získává z plic skotu nebo sliznice střeva prasat. Tyto přípravky mohou obsahovat malou příměs jiných glykosaminoglykanů. Ačkoli složení heparinů různé produkce je poněkud odlišné, jejich biologická aktivita je přibližně stejná (přibližně 150 jednotek / mg). Pro 1 jednotku se odebere množství heparinu, aby se zabránilo koagulaci 1 ml ovčí citrátové plazmy během jedné hodiny po přidání 0,2 ml 1% CaC12.

Hepariny s nízkou molekulovou hmotností s molekulovou hmotností 1 000 až 10 000 (v průměru 4 500, tj. 15 monosacharidů) se získají z konvenčního přípravku gelovou filtrací, srážením ethanolem nebo částečnou depolymerizací za použití kyseliny dusité a dalších činidel. Hepariny s nízkou molekulovou hmotností se liší od obvyklých a od sebe navzájem farmakokinetických vlastností a mechanismu účinku (viz níže). Jejich aktivita je obvykle určena inhibicí faktoru Xa..

Fyziologická role

Heparin se nachází ve tkáních uvnitř žírných buněk. Je zjevně potřeba pro skladování histaminu a některých proteáz uvnitř granulí těchto buněk (Humphries a kol., 1999; Forsberg a kol., 1999). Po opuštění žírných buněk je heparin rychle zachycen a zničen makrofágy. U zdravých lidí není možné jej detekovat v plazmě. U pacientů se systémovou mastocytózou s masivní degranulací žírných buněk je však někdy pozorováno mírné prodloužení APTT, pravděpodobně spojené s uvolňováním heparinu do krevního řečiště.

Molekuly heparansulfátu na povrchu endoteliálních buněk a v extracelulární matrici subendoteliální vrstvy interagují s antitrombinem III a brání trombóze. U zhoubných novotvarů je někdy pozorováno krvácení v důsledku vniknutí heparan sulfátu nebo dermatan sulfátu do krevního řečiště (pravděpodobně v důsledku rozpadu nádoru).

Mechanismus účinku Úpravy

V roce 1939 Brinkhouse et al. zjistili, že antikoagulační účinek heparinu je zprostředkován jednou ze složek plazmy, a oni to nazývali kofaktorem heparinu. O třicet let později se ukázalo, že to byl antitrombin III, plazmatický protein, který rychle inaktivuje trombin v přítomnosti heparinu (Olson a Bjork, 1992). Antitrombin III je glykosylovaný jednovláknový polypeptid s molekulovou hmotností asi 58 000, homologní s rodinou serpinů (inhibitory spinu, neurotázy), zejména agantitrypsin. Antitrombin III se syntetizuje v játrech, jeho sérová koncentrace je 2,6 μmol / L. Je aktivní proti faktorům vnitřních a obecných koagulačních mechanismů (zejména 1Xa, Xa a trombinu), ale slabě ovlivňuje faktor Vila. Mechanismus inhibičního účinku antitrombinu III je následující. Uvedené koagulační faktory, jak již bylo uvedeno, jsou proteázy. Antitrombin III působí jako jejich substrát: aktivní koagulační faktory napadají specifickou peptidovou vazbu mezi argininem a serinem v reaktivním centru jeho molekuly. Tato vazba se však neštěpí a z koagulačního faktoru a antitrombinu III se vytvoří ekvimolární poměr stabilní komplex. V důsledku toho koagulační faktor ztrácí proteolytickou aktivitu.

Heparin urychluje interakci antitrombinu III s trombinem více než 1000krát, protože slouží jako matrice, která váže oba proteiny. Vazba na heparin také mění konformaci antitrombinu III, čímž je jeho reaktivní centrum přístupnější pro trombin (Jin et al., 1997). Po vytvoření komplexu trombin - antitrombin III se molekula heparinu uvolní. Část molekuly heparinu zodpovědná za vazbu na antitrombin III je pentasacharidová sekvence obsahující zbytek glukosaminu, O-sulfátovaný v poloze 3 (obr. 55.2). Tato struktura se nachází v přibližně 30% molekul heparinu a méně často v heparan sulfátu. Ostatní glykosaminoglykany (dermatan sulfát, chondroitinsulfáty) postrádají tuto strukturu a nejsou schopny aktivovat antitrombin III. Hepariny s molekulovou hmotností menší než 5400 (obsahující méně než 18 monosacharidů) se nemohou vázat současně s antitrombinem III a trombinem, a proto nezrychlují jeho inaktivaci. Současně, viz obr. 55.2 pentasacharid katalyzuje inhibici faktoru Xa antitrombinem III (zjevně postačují pouze konformační změny antitrombinu III). To vysvětluje antikoagulační účinek heparinů s nízkou molekulovou hmotností, z nichž většina molekul je příliš krátká na to, aby se mohla vázat na trombin.

Proto heparin urychluje inaktivaci faktoru Xa a urbinu až poté, co jsou uvolněny z vazebných míst. Faktor destiček 4 uvolňovaný z a-granulí během agregace destiček zabraňuje vazbě antitrombinu III na heparin a heparan sulfát, což přispívá k tvorbě krevní sraženiny v místě srážení.

Když je koncentrace heparinu nebo dermatan sulfátu nad 5 jednotek / ml, je jejich inhibiční účinek na trombin zprostředkován hlavně kofaktorem heparinu P. Heparin také stimuluje potlačení trombinové aktivity antioxidantem plasminogenu 1, inhibitorem proteinu C a nexin-1 proteázy a aktivitou faktoru Xa inhibitorem vnějšího koagulačního mechanismu. Koncentrace posledních čtyř inhibitorů v plazmě je více než 100krát nižší než koncentrace antitrombinu III. Při zavádění heparinu několikrát zvyšuje koncentrace inhibitoru vnějšího koagulačního mechanismu (možná způsobuje jeho uvolnění z vazebných míst na endotelu).

Další vlastnosti heparinu Edit

Vysoké dávky heparinu mohou prodloužit dobu krvácení a narušit agregaci destiček. Není jasné, zda je účinek protidoštičkového účinku heparinu na krvácení způsobené tímto přípravkem velký. Heparin čistí chyznou plazmu a způsobuje, že lipoproteidlipáza vstupuje do krevního řečiště, což rozkládá triglyceridy na mastné kyseliny a glycerin. Tento jev je pozorován i při nízkých koncentracích heparinu, což je nedostatečné pro projev antikoagulačního účinku. Po vysazení léku je možná ricochetová hyper lipoproteinémie.

Heparin inhibuje růst mnoha buněk v kultuře, včetně vaskulárních endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva, jakož i buněk mezangiálních ledvin. Při pokusech na zvířatech zabránil proliferaci buněk hladkého svalstva cév po poškození karotického endotelu. Tento účinek heparinu není nijak spojen s jeho antikoagulační aktivitou (Wright et al., 1989).

Kyselé a bazické fibroblastové růstové faktory mají vysokou afinitu k heparinu. Tyto faktory stimulují růst hladkých svalů, endoteliálních a dalších mezenchymálních buněk, jakož i angiogenezi. Heparin sám inhibuje růst kapilárních endoteliálních buněk, ale současně zvyšuje účinek kyselého fibroblastového růstového faktoru na tyto buňky (Sudhal-teretal., 1989). Tento účinek nezávisí na jeho antikoagulační aktivitě, ale na velikosti a stupni sulfatace heparinových molekul. Heparan sulfát na povrchu mezenchymálních buněk slouží jako vazebné místo s nízkou afinitou pro hlavní růstový faktor fibroblastů a v extracelulární matrici tento faktor stabilizuje a působí jako depot, ze kterého se hlavní růstový faktor fibroblastů uvolňuje působením heparin sulfát lyázy nebo přebytku heparinu. Kromě toho je stejně jako heparin nezbytný pro projev biologické aktivity hlavního růstového faktoru fibroblastů, což přispívá k jeho vazbě na vysokoafinitní receptor s vlastní aktivitou tyrosinkinázy (Yayon et al., 1991).

Heparin začíná rychle působit, což umožňuje jeho použití pro žilní trombózu a plicní embolii. Délka léčby je obvykle 4-5 dní. Ihned jsou předepsány nepřímé antikoagulancia, které v době, kdy je heparin zrušen, začnou působit v plné síle (viz níže). S trombózou a embolií, která se opakuje na pozadí konvenční léčby nepřímými antikoagulanty (například Trousseauovým syndromem), se provádí dlouhodobá terapie heparinem. Heparin se také používá: pro nestabilní anginu pectoris a infarkt myokardu; s balónkovou koronární angioplastikou a umístěním stentu; v operacích vyžadujících kardiopulmonální bypass; u některých pacientů s DIC. Nízké dávky heparinu úspěšně brání žilní trombóze a plicní embolii u rizikových pacientů (například po operaci kostí a kloubů). Nedávno byla vypracována podrobná doporučení týkající se používání heparinu (Sborník Americké vysoké školy lékařů hrudníku, 5. Konsensuální konference o antitrombotické terapii, 1998).

První indikací schválenou FDA pro použití heparinů s nízkou molekulovou hmotností byla prevence žilní trombózy a plicní embolie. Jejich účinnost při žilní trombóze, plicní embolii a nestabilní angině pectoris byla nedávno prokázána (Hirsh et al., 1998a). Jejich hlavní výhodou oproti konvenčnímu heparinu je předvídatelnější farmakokinetika, která jim umožňuje předepsat s / c bez laboratorní kontroly (viz níže). To umožňuje léčit mnoho pacientů doma. Kromě toho je léčba hepariny s nízkou molekulovou hmotností méně často komplikována heparinovou trombocytopenií a zjevně osteoporózou a krvácením.

Na rozdíl od warfarinu neprochází heparin placentou a nezpůsobuje malformace, což umožňuje předepisovat těhotným ženám. Heparin nezvyšuje perinatální úmrtnost a riziko předčasného porodu (Ginsberg et al., 1989a, b). Pro snížení rizika krvácení po porodu se doporučuje heparin zrušit den před porodem. Otázka použití nízkomolekulárních heparinů u těhotných žen nebyla dostatečně studována..

Farmakokinetika Edit

Heparin se neabsorbuje z gastrointestinálního traktu, a proto se podává sc nebo intravenózní infuzí. S on / in droga začne jednat okamžitě. Naopak, při podávání s / c se jeho biologická dostupnost může velmi lišit a účinek se projeví až po 1-2 hodinách. Biologická dostupnost heparinů s nízkou molekulovou hmotností je přibližně stejná.

T1 / 2 heparinu závisí na dávce. Pokud je iv podáván v dávce 100, 400 a 800 jednotek / kg, jeho antikoagulační aktivita klesá o polovinu o 1, 2,5 a 5 hodin (dodatek II). K destrukci heparinu dochází hlavně u makrofágů; malé množství léčiva se vylučuje nezměněné močí. Heparin T1 / 2 může být poněkud zkrácen plicní embolií a prodloužen v terminálních stádiích jaterní cirhózy a chronického selhání ledvin. U heparinů s nízkou molekulovou hmotností je T1 / 2 o něco větší.

Dávky a laboratorní kontrola Edit

Standardní dávky heparinu se obvykle podávají intravenózní infuzí. Léčba žilní trombózy a plicní embolie začíná zavedením 5 000 jednotek heparinu do trysky, po které následuje infuze rychlostí 1200 až 1600 jednotek / h. Monitorování léčby se provádí stanovením APTT. Terapeutická dávka heparinu je dávka odpovídající koncentraci heparinu v plasmě 0,3-0,7 jednotek / ml, stanovená anti-Xa aktivitou (Hirsh et al., 1998a). Hodnoty APTT odpovídající těmto koncentracím heparinu závisí na použitém vybavení a reagentech. Prodloužení APTT 1,7–2,5krát je obvykle považováno za dostatečné, ale některé sady pro stanovení APTT tento ukazatel nadhodnocují, což má za následek podávání nedostatečných dávek heparinu. Zavedení nedostatečných dávek v první den zvyšuje riziko opakované trombózy a embolie. APTT se stanoví před ošetřením a poté každých 6 hodin; podle těchto údajů se úprava dávky provádí pomocí nomogramů (Raschke et al., 1993). Když je výběr dávky dokončen, může být kontrola prováděna 1krát denně.

Prevence koagulace krve při kardiopulmonálním bypassu vyžaduje velmi vysoké dávky heparinu. APTT současně prodlužuje natolik, že se stává neinformativní, proto se k řízení léčby používají další testy (například aktivovaný koagulační čas).

Pokud potřebujete dlouhodobou léčbu antikoagulanty v situaci, kdy je warfarin kontraindikován (například během těhotenství), lze heparin podávat sc. Při denní dávce asi 35 000 jednotek (ve 2 až 3 dávkách) se APTT stanovená v intervalu mezi podáváními obvykle prodlužuje 1,5krát. Po výběru dávky obvykle není nutné další sledování..

Malé dávky heparinu jsou profylakticky předepisovány pacientům se sklonem k hluboké žilní trombóze a plicní embolii. Doporučený způsob podání: 5000 jednotek s / c 2-3krát denně. Protože APTT není rozšířen, není nutné laboratorní monitorování.

Hepariny s nízkou molekulovou hmotností (enoxaparin, dalte-parin, ardeparin, nadroparin, reviparin, tinzaparin; v USA se dnes používají pouze první tři) se velmi liší svým složením. Srovnatelná anti-Xa aktivita dvou léčiv nezaručuje jejich identický antitrombotický účinek. Hepariny s nízkou molekulovou hmotností jsou podávány subkutánně 1-2krát denně. Protože nemají téměř žádný účinek na koagulaci krve, není obvykle nutné laboratorní monitorování. V terminálním stadiu se CRF T / 2 nízkomolekulárních heparinů prodlužuje, což vyžaduje kontrolu anti-Xa aktivity. Zvláštní pokyny pro použití konkrétních léků lze nalézt v pokynech k nim připojeným..

Heparin Resistance Edit

Dávky heparinu potřebné k prodloužení APTT závisí na plazmatických proteinech vázajících heparin (např. Glykoprotein bohatý na histidin, vitronektin a faktor destiček 4), které kompetitivně inhibují interakci heparinu s antitrombinem Ill. Někdy ani velmi velké dávky heparinu (více než 50 000 jednotek / den) nepřekračují APTT. V tomto případě plazmatická koncentrace heparinu měřená jinými metodami (například titrací protamin sulfátem nebo anti-Xa aktivitou) formálně zůstává terapeutická. Některé z těchto baletních APTT jsou zpočátku dramaticky zkráceny kvůli vysoké koncentraci faktoru VIII a nemusí mít skutečnou rezistenci na heparin. U jiných pacientů (například s masivní plicní embolií) je eliminace léčiva zvýšena. Pacienti s dědičným deficitem antitrombinu III obvykle dobře reagují na heparinovou terapii, protože koncentrace antitrombinu III v nich je 40-60% normy. Avšak se získaným deficitem s koncentrací antitrombinu III pod 25% normy (s cirhózou jater, nefrotickým syndromem, LAN-syndromem) nemusí být účinek dokonce ani při velkých dávkách heparinu.

Úpravy vedlejších účinků

Krvácení Upravit

Hlavní komplikace heparinové terapie jsou hemoragické. Těžké krvácení zaznamenali různí vědci u 1–33% pacientů; Vodná studie 647 pacientů zaznamenala 3 úmrtí (Levine a Hirsh, 1986). V nedávných studiích u pacientů s plicní embolií bylo těžké krvácení pozorováno u méně než 3% pacientů, kteří dostávali iv heparin (Levine et al., 1998). Srovnatelná data byla získána při léčbě plicní embolie hepariny s nízkou molekulovou hmotností. Obecně se riziko krvácení zvyšuje se zvyšováním denní dávky a APTT, ale korelace mezi těmito indikátory je slabá a krvácení se může objevit i při terapeutických hodnotách APTT. Obvykle jsou způsobeny souběžnou patologií, jako je nedávná operace, trauma, peptická vředová choroba nebo trombocytopatie..

Antikoagulační účinek heparinu se zastaví několik hodin po ukončení léčby. Při mírném krvácení obvykle není třeba předepisovat heparinové antidotum. Při krvácení ohrožujícím život může být heparin rychle zastaven pomalou infuzí protaminsulfátu, směsi hlavních polypeptidů získaných ze spermatu lososa. Protamin je silně spojen s heparinem a neutralizuje jeho antikoagulační účinek. Také se váže na krevní destičky, fibrinogen a další plazmatické proteiny a může sám způsobit krvácení. Proto byste měli zadat pouze minimální dávku protaminsulfátu, která zajistí neutralizaci heparinu. Tato dávka je obvykle 1 mg na každých 100 jednotek heparinu zbývajícího v těle, podává se intravenózně pomalu (až 50 mg za 10 minut).

Protamin sulfát se obvykle používá k eliminaci účinků heparinu po operacích na srdci a cévách. Anafylaktické reakce se vyskytují přibližně u 1% pacientů s diabetem, kteří dostávali inzuliny obsahující protamin (inzulín NPH nebo protamin-zinek-inzulín), ale vyskytují se také u jiných pacientů. Méně častá je reakce ve formě křečí plicních cév, selhání pravé komory, arteriální hypotenze a přechodná neutropenie.

Heparinová trombocytopenie Edit

Tato diagnóza se provádí se snížením počtu krevních destiček pod 150 000 μl.

'nebo 50% původní úrovně. Vyskytuje se přibližně u 3% pacientů po 5-10 dnech léčby konvenčním heparinem (Warkentin, 1999). Hepariny s nízkou molekulovou hmotností méně pravděpodobně způsobují trombocytopenii. U třetiny pacientů s touto komplikací se rozvine těžká trombóza (někdy život ohrožující nebo vyžadující amputaci končetin), které může předcházet trombocytopenie. Nejčastější žilní trombóza a plicní embolie, ale jsou také možné periferní arteriální trombózy, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Heparinová trombocytopenie může být doprovázena bilaterální adrenální nekrózou, kožními lézemi v místě vpichu a různými systémovými reakcemi. Příčinou těchto komplikací je vývoj IgG protilátek proti heparinovému komplexu s destičkovým faktorem 4 (méně často s jinými chemokiny). Tyto komplexy se vážou na receptory destiček Fcyl la, což způsobuje agregaci destiček, uvolňování ještě více destičkového faktoru 4 a tvorbu trombinu. Protilátky mohou navíc poškodit cévní stěnu navázáním na komplex destičkového faktoru 4 a heparan sulfátu na povrchu endotelu.

Výskyt trombocytopenie nebo jiných výše uvedených komplikací po 5 dnech léčby heparinem nebo později (bez ohledu na dávku nebo způsob podání) vyžaduje okamžité vysazení léku. U pacientů, kteří dostávali heparin v předchozích 3 až 4 měsících, se může heparinová trombocytopenie rozvíjet rychleji díky zbývajícím protilátkám. Diagnózu lze potvrdit detekcí protilátek proti heparinovému komplexu s destičkovým faktorem 4, jakož i studiem heparin-dependentní aktivace destiček. Protože po ukončení léčby může dojít k trombóze (Wallis et al., 1999; Warkentin, 1999), u heparinové trombocytopenie jsou předepsány další antikoagulancia - lepirudin nebo danaparoid (viz níže). Hepariny s nízkou molekulovou hmotností nelze v takových případech použít, protože často zkříženě reagují s protilátkami na normální heparin. Warfarin u pacientů s parní trombocytopenií může způsobit mokrou gangrénu (Warkentin et al., 1997) nebo mnohočetnou nekrózu kůže (Warkentin et al., 1999), lze ji předepsat pouze po odstranění trombocytopenie a léčbě jinými antikoagulanty..

Další komplikace

U pacientů, kteří dostávají iv heparin, s / c, se aktivita aminotransferáz často zvyšuje s normální hladinou bilirubinu a normální aktivitou alkalické fosfatázy. Dlouhodobá léčba terapeutickými dávkami heparinu (více než 20 000 jednotek / den například po dobu 3 až 6 měsíců) někdy, i když jen zřídka, způsobuje osteoporózu s kompresními zlomeninami obratlů. Heparin i v malých dávkách inhibuje syntézu aldosteronu v nadledvinách a příležitostně způsobuje hyperkalémii. Alergické reakce na heparin (kromě trombocytopenie) jsou vzácné.

Top