Kategorie

Populární Příspěvky

1 Myokarditida
FSG, jak vzít
2 Cukrovka
Proč těhotná žena může mít v krvi nižší hladinu bílkovin, jaká je norma a jak ji zvýšit?
3 Leukémie
Dítě má modrý nasolabiální trojúhelník: příčiny
4 Embolie
Poruchy oběhu
5 Leukémie
Příznaky EKG hypertrofie levé komory
Image
Hlavní // Vaskulitida

Protilátky


proteiny krevního séra a dalších biologických tekutin, které jsou syntetizovány v reakci na zavedení antigenu a mají schopnost specificky interagovat s antigenem, který způsobil jejich tvorbu, nebo s izolovanou určující skupinou tohoto antigenu (hapten).

Ochranná role A. jako faktorů humorální imunity je způsobena jejich antigen-rozpoznávací a antigen vázající aktivitou a řadou efektorových funkcí: schopnost aktivovat systém komplementu, interagovat s různými buňkami a zvyšovat fagocytózu. Efektorové funkce A. se zpravidla realizují po jejich spojení s antigenem, po kterém následuje odstranění cizího činidla z těla. U infekcí ukazuje výskyt A. v krvi pacienta proti infekční látce odolnost těla vůči této infekci a hladina protilátek slouží jako míra imunity.

Poprvé byl v krvi zvířat objeven obsah látek, které specificky interagovaly s dříve zavedenými bakteriálními toxiny, objeven v roce 1890 Bering a Kitasato (E. Behring, S. Kitasato). Tato látka způsobila detoxikaci a nazývala se antitoxin. Obecnější termín „protilátky“ byl navržen, když odhalil výskyt takových látek, když byly do těla zavedeny cizí látky. Zpočátku byl výskyt a akumulace A. hodnocen podle schopnosti studovaných sér poskytovat viditelné sérologické reakce při kombinaci s antigeny (Antigeny) nebo podle jejich biologické aktivity - schopnost neutralizovat toxin, virus, lyzační bakterie a cizí buňky. Předpokládalo se, že každý jev odpovídá specifické A. Avšak následně se ukázalo, že typ reakce antigen - protilátka (reakce antigenu - protilátka) je určen fyzikálními vlastnostmi antigenu - jeho rozpustností a protilátky různé specificity a druhu pocházejí z gama-globulinové frakce krve nebo podle Názvosloví WHO, na imunoglobuliny (lg). Imunoglobuliny jsou souborem syrovátkových proteinů, které nesou protilátkovou aktivitu. Později byla objevena heterogenita ve fyzikálně-chemických vlastnostech a afinita pro antigen protilátek stejné specificity izolované od jednoho jedince a bylo prokázáno, že jsou v těle syntetizovány různými klony plazmatických buněk. Důležitým krokem ve studiu struktury protilátek bylo použití k tomuto účelu proteinů myelomu - homogenních imunoglobulinů syntetizovaných jedním klonem plazmatických buněk podstupujících malignitu.

Třídy imunoglobulinů a jejich fyzikálně-chemické vlastnosti. Imunoglobuliny tvoří asi 30% všech proteinů v séru. Jejich počet se výrazně zvyšuje po antigenní stimulaci. Protilátky mohou patřit do kterékoli z pěti tříd imunoglobulinů (IgA, IgG, IgM, IgD, IgE). Molekuly imunoglobulinů všech tříd jsou vytvořeny ze dvou typů polypeptidových řetězců: lehký (L) s molekulovou hmotností asi 22 000, stejný pro všechny třídy imunoglobulinů a těžký (H) s molekulovou hmotností 50 000 až 70 000, v závislosti na třídě imunoglobulinu. Strukturální a biologické rysy každé třídy imunoglobulinů jsou určeny strukturálními rysy jejich těžkých řetězců. Hlavní strukturní jednotkou imunoglobulinů všech tříd je dimer dvou identických párů lehkých a těžkých řetězců (L - H)2.

Imunoglobulin G (logG) má molekulovou hmotnost asi 160 000, molekula se skládá z jedné (L - H)2-podjednotky a obsahuje dvě centra vázající antigen. Toto je hlavní třída protilátek, až 70-80% všech imunoglobulinů v séru. Koncentrace IgG v séru je 6-16 g / l. V procesu primární imunitní odpovědi (po počátečním podání antigenu) se objevuje později než IgM protilátky, ale je vytvářen dříve v sekundární imunitní odpovědi (po opakovaném podání antigenu). lgG je jedinou třídou protilátek, které procházejí placentou a poskytují imunologickou ochranu plodu, aktivují komplementový systém a mají cytofilní aktivitu. Vzhledem k vysokému obsahu séra má IgG největší význam v imunitě proti infekcím. Účinnost očkování se proto posuzuje na základě přítomnosti v krevním séru.

Imunoglobulin M (lgM) má molekulovou hmotnost 900 000. Molekula se skládá z 5 (L - H)2-podjednotky vázané disulfidovými vazbami a dalším peptidovým řetězcem (řetězec J). lgM představuje 5 až 10% všech sérových imunoglobulinů; jeho koncentrace v krevním séru je 0,5 - 1,8 g / l. Protilátky této třídy se tvoří během primární imunitní odpovědi, molekula IgM obsahuje 10 aktivních center, proto je IgM zvláště účinný proti mikroorganismům obsahujícím opakující se antigenní determinanty v membráně. lgM má vysokou aglutinační aktivitu, silný opsonizující účinek, aktivuje komplementový systém. Ve formě monomeru je antigen vázající receptor pro b-lymfocyty.

Imunoglobulin A (IgA) představuje 10 až 15% sérových imunoglobulinů; jeho koncentrace v séru je 1-5 g / l krve. lgA existuje jako monomer, dimer, trimér (L - H)2-podjednotky. Ve formě sekrečního lgA (slgA), rezistentního na proteázy, je hlavním globulinem extravaskulárních sekretů (sliny, slzná tekutina, nazální a bronchiální sekrece, povrch sliznic gastrointestinálního traktu). Protilátky IgA mají cytofilní aktivitu, aglutinují bakterie, aktivují komplementový systém, neutralizují toxiny a vytvářejí ochrannou bariéru v místech nejpravděpodobnější penetrace infekčních agens. Sérové ​​hladiny lgA se zvyšují při perinatálních infekcích, respiračních onemocněních.

Imunoglobulin E (lgE) má formu monomeru (L - H)2-podjednotky a molekulová hmotnost asi 190 000. Sérum je obsaženo ve stopových množstvích. Má vysokou homocytotropní aktivitu, tj. pevně vázán na pojivové tkáně žilných buněk a krevní bazofily. Interakce lgE buněk spojená s příbuzným antigenem způsobuje degranulaci žírných buněk, uvolňování histaminu a dalších vazoaktivních látek, což vede k vývoji okamžité přecitlivělosti. Dříve byly protilátky IgE nazývány reagencie..

Imunoglobulin D (lgD) existuje jako monomerní protilátka s molekulovou hmotností asi 180 000. Jeho koncentrace v krevním séru je 0,03-0,04 g / l. lgD jako receptor je přítomen na povrchu b-lymfocytů.

Struktura protilátek a jejich specificita. Obecný plán struktury makromolekuly se obvykle zvažuje ve vztahu k IgG protilátkám. včetně jednoho (L - H)2-podjednotka. S omezenou proteolýzou papainu se molekuly této třídy štěpí na dva identické fragmenty Fab a fragment Fc. Každý fragment Fab obsahuje jedno aktivní centrum nebo antideterminant, protože kombinuje se s antigenem, ale nemůže jej vysrážet. Organizace aktivního centra se podílí na variabilních sekcích lehkých a těžkých řetězců.

Fragment Fc neváže antigen. Skládá se z konstantních sekcí těžkých řetězců. Fragment Fc obsahuje centra odpovědná za efektorové funkce společné všem A. ve stejné třídě. Schematicky může být molekula protilátky IgG reprezentována ve tvaru písmene Y, jehož horní ramena jsou identické fragmenty Fab a spodním procesem je fragment Fc.

Imunitní systém obratlovců je schopen syntetizovat 10 5-108 A. molekul různé specificity. Specifičnost je A. nejdůležitější vlastností, která jim umožňuje selektivně reagovat s antigenem, se kterým bylo tělo stimulováno. Specifičnost A. je určena jedinečností struktury antideterminantu a je výsledkem prostorové korespondence (komplementarity) mezi determinantem antigenu a aminokyselinovými zbytky lemujícími dutinu anti-determinantu. Čím vyšší je komplementarita, tím větší je počet nekovalentních vazeb vznikajících mezi determinantem antigenu a aminokyselinovými zbytky antideterminantu a čím silnější a stabilnější je imunitní komplex. Rozlišujte mezi afinitou protilátek, což je míra síly vazby jednoho antideterminantu na determinant, a aviditou protilátek - celková síla interakce polyvalentního A s polydeterminantním antigenem. Přestože je A. schopen rozlišit mezi malými změnami ve struktuře antigenu, je známo, že mohou také reagovat s determinanty podobné struktury. Protilátky stejné specificity jsou reprezentovány skupinou molekul s různými molekulárními hmotnostmi, elektroforetickou mobilitou a různou afinitou k antigenu..

K získání protilátek, které jsou homogenní ve specificitě a afinitě k antigenu, se používá hybridom - hybrid monoklonu buňky produkující protilátku s myelomovou buňkou. Hybridom získává schopnost produkovat neomezené množství monoklonálního A., absolutně identického ve třídě a typu molekul, ve specificitě a afinitě k antigenu. Monoklonální A. - nejslibnější diagnostický a terapeutický nástroj.

Druhy protilátek a jejich syntéza. Rozlišují se úplné a neúplné A. Úplné A. má alespoň dvě aktivní centra v molekule a při kombinaci s antigeny dává viditelné sérologické reakce. Může existovat tepelná a chladná plná A, která reaguje s antigenem, v t ° 37 ° nebo 4 °. Jsou známy dvoufázové, biotermální A., které se váží na antigen při nízkých teplotách a viditelný účinek sloučeniny se objevuje při 37 °. Kompletní A. může patřit do všech tříd imunoglobulinů. Neúplné A. (monovalentní, ne precipitující, blokující, agglutinoidy) obsahují v molekule jeden antideterminant, druhý antideterminant je maskovaný nebo má nízkou afinitu. Neúplné A. nedávají viditelné sérologické reakce, pokud jsou kombinovány s antigenem. Jsou detekovány svou schopností blokovat reakci specifického antigenu s úplnou A se stejnou specificitou nebo pomocí antiglobulinového testu - takzvaných Coombsových testů. Neúplné A. zahrnují protilátky proti Rh faktoru.

Normální (přírodní) A. nachází se v krvi zvířat a lidí v nepřítomnosti jasné infekce nebo imunizace. Antibakteriální normální A. pravděpodobně vznikají v důsledku neustálého, nepostřehnutelného kontaktu s těmito bakteriemi. Předpokládejme, že mohou určit individuální odolnost těla vůči infekcím. Normální A. zahrnují isoprotilátky nebo přidělují protilátky (viz. Krevní skupiny). Normální A. jsou obvykle reprezentovány lgM.

Syntéza molekul imunoglobulinu se provádí v plazmatických buňkách. Těžké a lehké řetězce molekuly jsou syntetizovány na různých chromozomech a kódovány různými sadami genů.

Dynamika produkce A. v reakci na antigenní stimul závisí na tom, zda se tělo nejprve nebo opakovaně setkává s tímto antigenem. Při primární imunitní odpovědi je výskytu A. v krvi předcházeno latentním obdobím 3–4 dnů. První rodící se A. patří k lgM. Pak se množství A. prudce zvyšuje a syntéza přechází z IgM na IgG protilátky. Maximální obsah A. v krvi klesá 7. až 11. den, po kterém se jejich počet postupně snižuje. Sekundární imunitní odpověď je charakterizována zkráceným latentním obdobím, rychlejším vzrůstem A. titrů a jejich vyšší maximální hodnotou. Charakteristická je tvorba okamžitě IgG protilátek. Sekundární typ imunitní odpovědi je udržován po mnoho let a je projevem imunologické paměti, jejíž příklady jsou imunita spalniček a antarsenic.

Moderní teorie tvorby protilátek. Vzdělávání A. je výsledkem intercelulární interakce vznikající pod vlivem imunogenního stimulu. Do buněčné spolupráce jsou zapojeny tři typy buněk: makrofágy (buňky A). tymické lymfocyty (T-lymfocyty) a lymfocyty pocházející z kostní dřeně (B-lymfocyty). T a B lymfocyty mají na svém povrchu geneticky určené receptory pro antigeny nejrůznější specificity. To znamená, že rozpoznávání antigenu je dáno výběrem (výběrem) klonů T a B lymfocytů nesoucích receptory této specificity. Imunitní odpověď se provádí následujícím způsobem. Když antigen vstoupí do těla, je absorbován makrofágy a zpracován do imunogenní formy, která je rozpoznávána T-lymfocytárními receptory podobnými imunoglobulinům (pomocníkům) specifickým pro tento antigen. Molekuly antigenu vázané na imunoglobulinové receptory se odtrhávají od T-lymfocytů a připojují se k makrofágům prostřednictvím imunoglobulinových Fc receptorů. Na makrofázích se tímto způsobem vytvoří „klec“ antigenních molekul, která je rozpoznávána specifickými receptory B-lymfocytů. Pouze takový masivní signál může způsobit proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů (prekurzorů) na plazmatické buňky. Proto T- a B-lymfocyty rozpouštějí různé determinanty na stejné molekule antigenu. Buněčná spolupráce je možná pouze za předpokladu dvojího uznání. Fenomén dvojitého rozpoznávání spočívá v tom, že T- a B-lymfocyty rozpoznávají cizí antigenní determinanty pouze v kombinaci s genovými produkty hlavního histokompatibilního komplexu svého těla. Je známo, že nedochází k buněčné spolupráci mezi alogenními buňkami. Je pravděpodobné, že antigenní determinant je spojen se svými povrchovými strukturami na povrchu makrofágů v procesu zpracování antigenu na imunogenní formu, jakož i na povrchu lymfocytů.

Izolace protilátek a jejich čištění. Rozlišení mezi nespecifickými a specifickými metodami izolace A. Mezi nespecifické patří metody frakcionace imunitních sér, jejichž výsledkem jsou frakce obohacené o A., nejčastěji frakce IgG protilátek. Patří mezi ně solení imunoglobulinů síranem amonným nebo síranem sodným, srážení imunoglobulinů alkoholem, metody preparativní elektroforézy a iontoměničové chromatografie a gelová chromatografie. Specifická purifikace je založena na izolaci A. z komplexu antigenem a vede k produkci A. jedné specificity, ale heterogenní ve fyzikálně-chemických vlastnostech. Postup sestává z následujících kroků: získání specifické sraženiny (komplex antigen-protilátka) a promytí z jiných složek séra; srážení disociace; A. separace od antigenu na základě rozdílů v jejich molekulové hmotnosti, náboji a dalších fyzikálně-chemických vlastnostech. Pro specifickou izolaci A. jsou široce používány imunosorbenty - nerozpustné nosiče, na kterých je antigen fixován. V tomto případě je postup získání A. značně zjednodušený a zahrnuje průchod imunitního séra imunosorbentovou kolonou, promytí imunosorbentu z nenavázaných sérových proteinů, eluce protilátky fixované na imunosorbentu A. při nízkých hodnotách pH a odstranění disociačního činidla dialýzou.

Použití protilátek. Séra obsahující A. se nazývají imunní séra nebo antiséra. A. jako součást globulinových frakcí imunitního séra se široce používají k léčbě a prevenci řady infekčních chorob. Pro tento účel je zvláště účinné použití antitoxických protilátek proti bakteriálním toxinům - záškrtu, tetanu, botulinu a dalších, pomocí A. se pomocí krevních transfuzí hodnotí snášenlivost dárců krve s příjemci krve. A. transplantační antigeny se používají k výběru dárce pro transplantaci orgánů a tkání. Protilátky jsou široce používány k identifikaci patogenů různých nemocí a k identifikaci antigenů ve forenzní praxi. Viz také Imunizace, imunoterapie, metody imunologického výzkumu, imunita.

Bibliografie: Weisman I.L., Hood L.E. a Wood WB Úvod do imunologie, trans. z angličtiny, str. 13, M., 1983; Immunology, ed. W. Paul, per. z angličtiny, str. 204, M., 1987; Kulberg A.Ya. Molecular Immunology, M., 1985; Antibody Formation, ed. L. Glynn a M. Steward, trans. z angličtiny, str. 10, M., 1983, Petrov R.V. Immunology. 35, M., 1987.

II

globuliny lidského a zvířecího krevního séra vytvořené v reakci na požití různých antigenů (patřících k bakteriím, virům, proteinovým toxinům atd.) a specificky interagující s těmito antigeny.

HLA protilátkya - A. namířeno proti HLA antigenům.

AntitEla alergieaCritical - A., vznikající, když alergen vstoupí do těla a podílí se na vývoji alergických reakcí; patří do tříd imunoglobulinů E, G a M.

AntitEla allogueEdata (syn. A. homologní) - A., produkovaná různými jedinci jednoho biologického druhu.

AntitEla anaphylactogusEdata - A., podílející se na vývoji anafylaxe.

AntitEla antileukocytean - A., namířené proti leukocytovým antigenům.

AntitEla anti-lymfocytan - A., zaměřené proti antigenům lymfocytů.

AntitEla protidestičkováan - A., zaměřené proti antigenům destiček.

AntitEla anti-červené krvinkyan - A., zaměřené proti antigenům erytrocytů.

AntitEla blokachovatelé - viz Neúplné protilátky.

AntitEla neutralizace virunaty, které jsou - A., namířené proti virům (nebo jejich jednotlivým proteinovým složkám) a inhibují jejich infekční aktivitu.

AntitEla hemaglutinagenerátory (syn. hemagglutininy) - A., namířené proti antigenům červených krvinek a mají schopnost je aglutinovat.

AntitEla heteroimmnadata (syn. A. heterologní) - A., produkovaná jako výsledek imunizace organismu antigeny od jedinců jiného biologického druhu.

AntitEla heterologamočové - viz heteroimunitní protilátky.

AntitEla heterocytotrojaterní (syn. heterocyktofilní) - heteroimunní alergický A., schopný fixace na buňkách.

AntitEla heterocyktofaprádlo - viz. Protilátky heterocytotropní.

AntitEla gibreadata - A. s antigen vázajícími centry různé specificity, získané umělým spojením fragmentů Fab z různých protilátek ošetřených pepsinem; používá se pro kontrast objektů v elektronové mikroskopii.

AntitEla homologachny - viz Protilátky alogenní.

AntitEla homocytotrokonopí (řecký homos stejný + cytotropní, syn. A. homocytofilní) - alogenní alergický A., schopný fixace na buňkách.

AntitEla homocytophaprádlo - viz. Protilátky homocytotropní.

1) A., namířený současně proti různým mikroorganismům, způsobující křížově imunitní reakce, například proti různým typům a typům Salmonella, Shigella atd.;

AntitEla jíEpřírodní - viz Protilátky normální.

AntitEla imnadata - A., která jsou výsledkem imunizace.

AntitEla doplňujejsemŘíká - A., schopný vázat komplement v procesu interakce s antigenem.

AntitEla leukoaglutinaohýbání (syn: agglutininy antileukocytární leukoaglutininy) - isoimunní A., způsobující adhezi leukocytů. přidáno do séra; způsobit nehemolytické transfuzní reakce.

AntitEla lymfocytotoxaImunitní - imunitní A., způsobující v přítomnosti komplementu smrt lymfocytů.

AntitEla materan - A. u plodu a novorozence, objevující se v důsledku průchodu mateřských protilátek placentou a kolostrem.

AntitEla monovalEntn (syn. A. monovalent) - A., mající pouze jeden antideterminant schopný interagovat s determinantem antigenu, například fragmenty Fab.

AntitEla monoklonalněný - A., produkovaný jednotlivými klony plazmatických buněk, jako jsou například plazmocytové buňky.

AntitEla nepocelkem (syn.: A. blokování, A. nesrážení) - A., které nedávají viditelné sérologické reakce při interakci s antigenem, ale mají schopnost kompetitivně blokovat tyto reakce vyvolané plnými protilátkami v izotonických roztocích.

AntitEla unprecipitateachovatelé - viz Neúplné protilátky.

AntitEla normaaprádlo (syn. přírodní) - A., vyskytující se u jedinců, kteří dosud nebyli imunizováni odpovídajícím antigenem.

AntitEla odnovalEntny - viz Monovalentní protilátky.

AntitEla orgánově specifickéaKritický - A. proti antigenům specifickým pro buňky odpovídajícího orgánu.

AntitEla napojenaEntnye - A., v jejichž molekulách jsou nejméně dvě antideterminanty stejné struktury; všechny přírodní A patří A. p..

AntitEklínopacienti - A., kteří při interakci s antigenem in vitro způsobují viditelné sérologické aglutinace, srážení a fixační reakce komplementu.

AntitEla sraženinaachovatelé (syn. precipitiny) - A., schopné srážet rozpustné antigeny.

AntitEla tkáňse - A. proti antigenům xenogenních, alogenních nebo vlastních tkání.

AntitEla tajemstvíorn - A., schopný proniknout slinami, kolostrem, tajemstvím gastrointestinálního traktu, do výtoku z horních cest dýchacích; jsou imunoglobuliny A připojené k sekreční složce.

AntitEla tromboaglutinapod (syn. tromboaglutininy) - A., což způsobuje agregaci destiček při přidávání jejich suspenze do krevního séra.

AntitEla cytotoxaKritický - A. proti povrchovým buněčným antigenům, který je schopen způsobit nevratné poškození cytoplazmatické membrány cílové buňky v přítomnosti komplementu.

AntitEla cytofalax (hist. cytusová buňka + řecká phillová láska, mají tendenci) - A., mající vysokou afinitu k buňkám (například lymfocyty, makrofágy, žírné buňky atd.) kvůli přítomnosti specializovaného efektorového centra v fragmentech Fc.

"Abychom tomu testu věřili, každý pátý by měl být nemocný." Co je špatného na testování protilátek dnes

Laboratoř, ve které pracuje, studuje imunitní odpověď na rakovinu a různá zánětlivá onemocnění, ale v současné době se zaměřuje na imunitní odpověď na infekci virem SARS-CoV-2..

- Mnoho z těch, kteří onemocněli přípravkem Covid-19, je testováno na protilátky. A ukázalo se, že nemají protilátky. To je něco špatného s analýzami, nebo s námi, nebo virus je nějaký zvláštní?

- Budete překvapeni, ale - a první, druhý a třetí. Nejprve není jasné, kolik těchto protilátek u pacientů bude obsaženo v krvi a zda bude generována dlouhodobá imunita. Například po vytvoření chřipky se protilátky vyskytují v krvi po relativně krátkou dobu - ne déle než šest měsíců. Dále: tvorba protilátek je vždy individuálním příběhem. Pro některé je tělo vyvinulo pro tuto konkrétní verzi virového proteinu, který se používá v testu, zatímco jiné ne. Závisí to na věku a hmotnosti biochemických parametrů.

Všichni samozřejmě vytváříme protilátky proti různým patogenům, ale u každé osoby mají tyto protilátky individuální vlastnosti, které jsou rozlišitelné na genetické úrovni, jsou podobné, ale nejsou stejné. A proto má někdo tyto protilátky silnější, zatímco někdo slabší. Představte si, že jdete po dubové uličce. Duby jsou stejné, ale všechny mají mírně odlišné listy. Tak to je tady. Například v mé lednici mám nyní různé lidské protilátky proti tomuto viru. Plánujeme je použít jako označení, abychom pochopili, kde přesně virus sedí v lidských tkáních. Ne všechny tyto protilátky dokážou účinně rozpoznat virus za jakýchkoli podmínek. Takže budeme hledat to nejlepší. Nevím, co z toho bude.

- A když bude jasné, že testům lze důvěřovat?

- Průměrná chyba testu je v současné době asi 10%. Proto podle mého názoru mohou tyto testy začít věřit, když na ně bude mít pozitivní výsledek 20 nebo více procent populace. A pokud máte nemocné méně než 1% populace, pak si vezměte osobu, vyzkoušejte ho a řekněte: „Střelil jsi, máš imunitu, můžeš zítra chodit“ - ne, to nebude fungovat. Ať už je výsledek tohoto testu jakýkoli, nemůžeme si být jisti, že nelže..

- To znamená, že test na protilátky není kvalitativní, ale kvantitativní.?

- To je správně. Otázkou není, kterým testům věřit, ale kdy mohou začít důvěřovat. A správná odpověď bude tato: když začnou ukazovat, že již bylo hodně lidí nemocných, což znamená, že chyba testu je zanedbatelná.

U osoby, která měla Covid, může být ovlivněn imunitní systém.

- Lze říci, že čím těžší je člověk nemocný, tím vyšší je stupeň imunitní obrany?

- Bohužel ne. Coronaviry tohoto typu mají jednu odpornou vlastnost, která již byla studována pomocí SARS a MERS: infikují část imunitních buněk, i když nevíme, které z nich. Pokud jsou to buňky imunologické paměti, které produkují protilátky, pak čím vážněji je člověk nemocný, tím horší bude imunita.

V určitém okamžiku dokonce napsali, že Covid-19 je poněkud podobná AIDS, ale jsou způsobeny různými viry, verze o jejich genetické podobnosti je úplná nesmysl. Jsou podobné pouze jedním způsobem: SARS-CoV-2 je také schopen napadnout imunitní buňky a v nich se dokonce zjevně množit. Pokud má osoba, která podstoupila Covidovu chorobu, pokles T-lymfocytů, pak je jeho imunitní systém vážně ovlivněn a není vůbec jasné, co se mu příště stane.

- To znamená, že bude náchylnější k této nemoci, a ne naopak?

- O tomto viru víme jen to, že o něm nevíme téměř nic. Vyjadřuji proto pouze svůj osobní názor. Osoba, která měla Covida, pravděpodobně zůstane imunní vůči tomuto konkrétnímu viru poprvé. Ano, myslím si však, že je docela možné, že takový člověk bude následně náchylnější k různým chorobám, včetně virových, a to pouze proto, že je jeho imunitní systém zdecimován. V římských legiích byl tento druh trestu, decimace, když byla každá desetina zabita pro disciplinární přestupky - částečně to samé se stane s imunitním systémem nejzávažněji nemocných Covidů.

- Stále tomu nerozumím: imunita vůči nám v případě Covid-19 je přítel nebo nepřítel? Slyšel jsem, že je to ostrá imunitní reakce, „bouře cytokinů“, která člověka zabíjí.

- Přítel i nepřítel. Spolehlivě nemocní - a tak samozřejmě většina - dluží svůj vlastní život imunitnímu systému. Ale v případě těžkého průběhu nemoci je vše složitější.

Ve skutečnosti ve většině případů, kdy člověk zemře v důsledku nemoci, jej nezabije mikrob, virus nebo novotvar, ale jak na ně tělo reaguje. V takových případech se často stává, že nadměrná nebo předčasná imunita působí na úkor člověka. Náš imunitní systém byl vybudován po miliony let, v něm lze vysledovat evoluční kořeny. Částečně se podobá imunitnímu systému mouch, částečně dokonce i v rostlinách atd..

Tato prastará část našeho systému nebyla naladěna na vysoce rozvinutý organismus homosapiens, který chodí do kaváren, čte chytré knihy a zanechává několik dětí pozadu. Ale byla naladěna na takové organismy, které položily 50 tisíc vajec, jedno přežilo - a dobře. Nezáleží tedy na tom, zda naše tělo zemře na virus nebo ne. Tato archaická část našeho imunitního systému se neustále vyvíjí, je účinná proti mnoha patogenům. Má však jeden problém: neví, jak reagovat omezeně a hoří napálením. Imunita v Covid-19 se tedy nechová velmi dobře: v raných stádiích nerozpozná nemoc a poté začne zabíjet všechny živé věci.

- Pokud neexistují žádné protilátky a imunita pouze poškozuje, proč by měli pacienti, kteří dostávají transfuzi, dostat transfúzní plazmu?

- Nejsem odborník na klinické záležitosti, ale zdá se mi, že existují dva aspekty. Co je plazmová léčba? Zdá se, že obsahuje protilátky, které inaktivují virus. Ale ve skutečnosti to vůbec není skutečnost, že inaktivace viru volně se vznášejícího se v krvi může pomoci. Když nemoc vstoupí do rozvinutého stádia a začne SARS, titr virů klesne bez plazmy. Je vysoká pouze ve velmi počátečních fázích, dokud imunitní systém nemá čas to přijít. A pak zahrnuje salvu všech zbraní - to je ta nejakutnější fáze nemoci - a ničí virus. Živý virus v těle je přidělen s velkými obtížemi.

Myslím, že terapeutická funkce protilátek je velmi omezená a hlavní plazmatická síla v nich nemusí být. Například existuje hypotéza, že při této nemoci krev nejprve koaguluje příliš aktivně (díky níž se tvoří krevní sraženiny), a poté v důsledku vyčerpání látek nezbytných pro koagulaci, ztrácí svou schopnost koagulace v čase, což vede k vnitřnímu krvácení. A čerstvá plazma může pomoci obnovit správnou rovnováhu látek potřebných pro srážení. A ne nutně plazma pacienta, ale jakákoli, ale alespoň vaše vlastní. Mimochodem to rozhodně nezpůsobí odmítnutí, takže by bylo hezké darovat vlastní krev předem, do budoucna. Ale je to, fantazie. Pointa je, že krevní transfúze může pomoci, i když nemá antivirové protilátky.

- Takže, existuje cesta ven? Krevní transfúze?

- Pokud shrneme vše, co víme o léčbě Covidem 19, do jedné věty, pak je jedna věc jasná: neexistuje žádný magický lék. A různé fáze tohoto onemocnění vyžadují různé přístupy a léky. Najednou byl doporučen hydroxychlorochin. Dobře pracoval v experimentálních podmínkách, in vitro, ale v lidském těle se ukázalo, že je neúčinný, a také srdeční tep. Poté mluvili o tocilizumabu, anti-interleukin-6-cytokinové protilátce, která vyvolává aktivní buněčnou odpověď, která ničí plíce. Ale proti jiným cytokinům s podobným účinkem je tento lék bezmocný. Nakonec se remdesivir ukázal velmi slibně, protože jeho účinná látka narušuje replikaci RNA virů a pomohla při léčbě nových virových infekcí. Nevykazuje však vysokou účinnost. Ale chytače nyní mohou snadno dýchat.

- Co s tím mají kočičí lidé společného??

- Protože se tento léčivý přípravek osvědčil v léčbě jiného onemocnění koronaviry - virové peritonitidy koček, z nichž zemřela významná část populace koček, zejména v útulcích. Jakmile však vznikla hypotéza, že tento lék by mohl pomoci s přípravkem Covid-19, zmizel z trhu, protože podle certifikačních pravidel v Americe nemůže být droga veterinární ani lidská. Tady je takový incident.

Jedním slovem se dívají ve všech směrech, ale bohužel zatím nenašli žádný lék.

Moje tělo říká pravdu, že doktor to neví

- A co tradiční medicína? Jeden populární moskevský lékař radí ošetření vodou a jezevkovým tukem v kapslích. Znám lidi, kteří si jsou jistí, že jim to pomohlo..

- Je nepravděpodobné, že by jezevský tuk přímo pomohl viru. Je však spolehlivě známo, že stres a emoční nálada silně ovlivňují imunitní systém. Například u žen, které zažily těžký emoční šok, je vyšší pravděpodobnost rakoviny vaječníků. Takže nikdy nevíte, jaký druh psychosomatiky se týká (v případě tuku jezevce). Pokud je pro člověka snadnější emocionálně prožívat nemoc, rozmazanou jezevkovým tukem, - neobtěžujte ho. Víte, jak kdysi hippies řekl? "Moje tělo mi říká pravdu, že doktor to neví." Obecně lze říci, že vzhledem k tomuto příběhu s Covidem-19 získává téma personalizované medicíny, tj. Medicíny, která je individuálně přizpůsobena konkrétnímu pacientovi (vezměte alespoň možné použití své vlastní plazmy), nový význam.

- Ale stále většina doufá v očkování. Existuje naděje, že se objeví?

- Samozřejmě existuje taková naděje. Navíc díky vývoji biotechnologií a zvýšenému přístupu k vytváření vakcín je nejpravděpodobnější, že se neobjeví pouze jedna vakcína, ale celá řada látek. Byla to vakcína, která mohla být krevní plazmou nemocného člověka, který byl zahřátý, aby oslabil virus. Nyní můžete produkovat jednotlivé proteiny viru, jeho DNA, RNA a některého z těchto agentů představit osobě. Říkáme „vakcína“, ale ve skutečnosti tímto slovem máme na mysli celou řadu různých přístupů.

Obecně však vakcína není všelékem. Někdy člověk, který získal dočasnou imunitu proti určitému viru, podruhé, onemocní těžce. To se děje například u brazilského viru dengue, který je přenášen komáry.

Naděje by tedy měly být kladeny spíše na vytváření léků, které pomáhají přežít nemoc v různých fázích..

Čím smrtelnější je virus, tím méně životaschopný

- Proč je přechod od nedůležité pohody k vážnému stavu tak rychlý?

- Možná je to kvůli syndromu diseminované koagulace. Jednou z vlastností tohoto onemocnění je trombóza, která byla diskutována výše. Nedávno jsem hovořil s našimi dermatology, k nim stále častěji přicházejí Covid-pozitivní lidé s šupinatou pokožkou a boláky na nohou. Ve skutečnosti taková mírná forma gangrény, kdy se ucpávají krevní cévy a začíná nekróza v prstech na nohou. Rychle zmizí a obvykle tito lidé obvykle nemají těžké plicní příznaky..

Ale když se krev začne srážet všude, proces roste jako lavina a krevní sraženiny se vyskytují v plicích. Všechno bylo v pořádku, a pak nebylo možné dýchat. Existují takové typy nemocí, když se vše vyvíjí velmi rychle..

- Ale zároveň existuje tzv. Asymptomatický průběh. I když jsem naivně věřil, že neexistují žádné příznaky - není žádný kurz.

"Problém s tímto virem není v tom, že je tak smrtící, ale že není dost smrtící." Například virus Ebola zabíjí tak rychle, že prostě nemá čas na široké rozšíření po celé populaci, a proto ohniska této choroby zabijí relativně málo lidí - pouze první nakažené a jejich nejbližší kontakty. Čím smrtelnější je virus, tím méně životaschopný je. V ideálním případě vás nemusí zabíjet, ale žít s vámi a pokračovat dál.

Doufáme, že v průběhu času bude SARS-CoV-2 méně aktivní a bude s námi žít jako nachlazení: vstoupí do epitelu, rozmnoží se, imunitní systém se postupně zapne a rozdrtí. Absence příznaků tedy není překvapující, a proto se virus snaží říci. Další věc je divná: proč najednou někteří lidé onemocní vážně, zatímco jiní jsou snadní. Je možné, že různí lidé mají různé varianty receptorů, na kterých tento virus sedí. Pro některé jsou náchylnější k vazbě na virus, zatímco pro jiné méně. Obecně však zatím neexistuje odpověď.

A zvláštní tajemství pro mě je důvod, proč byli v Číně tak vážně nemocní. Přesto musí mít místní obyvatelé nějaké genetické zázemí, které jim umožní koexistovat s endemickými viry a nezemřít na ně. Ale v Číně byla úmrtnost stejná jako v jiných zemích..

- Vědělo se něco nového o tom, jak se nakazí?

- Stále se věří, že se osoba nakazí vzduchovými kapičkami, a když se dotkne nějakého povrchu, pak si promnul oči nebo se nějak dotkla sliznice. Ale v krvi tento virus, kupodivu, není detekován, je tam zanedbatelný a to je již nějaká pozorovatelná skutečnost. Při transfuzi krve tedy nejpravděpodobněji neexistuje žádná infekce.

Virologové jsou nyní v privilegovaném postavení

- Říká se, že lidé v laboratořích pracují ve dne iv noci. Jaký je život molekulárního biologa ve Stanfordu v době sebepojetí?

"Ach, je to velmi jednoduché - poslali celý Stanford domů." Bylo jim dovoleno pokračovat v práci pouze pro ty, kteří se zabývají tématy souvisejícími s koronaviry nebo k nim rychle přešli. Ocitli se v privilegovaném postavení. Naše laboratoř současně provedla výzkum týkající se viru Ebola a nyní se v práci na tématu koronaviry silně spoléháme na tuto zkušenost. Je pravda, že všechny ostatní směry jsou pozastaveny. Ale přinejmenším nás nevyhazují, a to i když neřezávají platy.

Kromě toho byly otevřeny zvláštní naléhavé zdroje státního financování, které se od druhé světové války nevyužívají. Byly vytvořeny jen pro rychlé vědecké průlomy v případě nouze. Nyní velké množství laboratoří psalo žádosti o urgentní výzkum témat koronaviry a obdržené peníze.

Obecně platí, že navzdory skutečnosti, že Amerika je bohatá země a soukromé univerzity jsou v této zemi zvláště bohaté, dokonce i Stanfordovi docházejí peníze. Důvodem je skutečnost, že mnoho běžných zdrojů příjmu zmizelo - například plánované operace na univerzitní klinice. Pokud vím, Stanford byl z tohoto důvodu nucen snížit počet sester. A není třeba mluvit o servisních pracovníků.

Areál vypadá prázdný. Mnoho kaváren a tělocvičen bylo uzavřeno. Lidé, kteří v nich pracovali, nemají co platit za pronájem bytu, není příliš jasné, jak nakrmit své děti atd. Je strašidelné myslet. Je však třeba poznamenat, že jak stát, tak stát na legislativní úrovni hodně pomohly. Odpovědnost za nezaplacení hypotéky a nájemního bydlení byla pozastavena, bylo uspořádáno mnoho fondů finanční pomoci a samozřejmě, jak víte, byl každému Američanovi zaslán značný šek, aby mu pomohl nějak přežít.

- Co dělá vaše laboratoř v době míru??

- Studie zánětlivých onemocnění a imunitní odpovědi na rakovinu. Naše laboratoř má silné technologické zkreslení. Často přicházíme a vyvíjíme nové metody analýzy biologických vzorků. Naše metody pomáhají zejména pochopit, jak různé buňky vzájemně reagují. K tomu musí být každá buňka označena v souladu s určitými parametry, změřit v ní velké množství různých proteinů. Dříve jste mohli měřit jeden, dva nebo tři, ale vyvinuli jsme technologii, která vám umožní měřit až sto proteinů současně, což vám umožní přesně identifikovat typ každé buňky a zjistit, jaké další buňky jsou vedle ní a proč. To je jeden způsob, jak pochopit, proč různí lidé mají různé imunitní odpovědi..

Vyšší riziko infekce - nižší riziko úmrtí

- Co si myslíte o sezónnosti tohoto viru a možnosti druhé vlny?

- U podobných, ale méně nebezpečných koronavirů, které způsobují nachlazení, je sezónnost skutečně pozorována: nová sezóna - nový kmen. Možná to tak bude nyní. Ale zatímco čekám na druhou vlnu antropogenního charakteru, když se lidé unaví z karantény, vystoupí z izolace, otevřou se města - a všechno začne znovu.

Potěší nás pouze skutečnost, že podle posledních údajů je procento úmrtnosti na toto onemocnění mnohem nižší, než se dříve myslelo, i když jeho infekčnost je mnohem vyšší. Dříve byl index R0 (reprodukční index, tj. Kolik lidí v průměru infikuje jednoho pacienta) odhadován na přibližně 2, ale podle nových odhadů se říká 6. To znamená, že každý z nás má vyšší riziko smrštění a nižší riziko úmrtí. Horor je v tom, že když každý onemocní současně, stav každého se také zhorší najednou, - odtud všechny ty hrozné zprávy o tom, co se děje v intenzivní péči.

Obecně se z kontaktu s koronavirem - s touto skutečnou, nepřátelskou, nepřizpůsobenou lidské povaze, od níž jsme již dlouho zvyklí - dozvěděli jsme hodně o společnosti, ve které žijeme. Například o našem přístupu k životním nákladům. Nesouhlasíme s obětováním starých a slabých lidí (to nebylo vždy a ne ve všech kulturách). Jsme připraveni ztratit práci, bydlení, jednat v rozporu s ekonomickými úvahami, abychom neporušovali etické standardy, podle kterých jsme zvyklí žít. Zároveň je však pro nás těžké vyrovnat se s myšlenkou, že v zájmu boje proti viru se musíme vzdát našeho práva na soukromí.

Další - chceme být za každou cenu. Jsme zvyklí na to, že existuje lék na jakoukoli nemoc, a stěží akceptujeme myšlenku, že tomu tak není (před sto, dvěma stovkami let nebyl takový program na programu). Jsme připraveni utratit nějaké peníze za nalezení magické pilulky a nejsme připraveni utratit ještě mnohem méně peněz na sociální potřeby těch, kterým je obtížné organizovat a udržovat životní styl, který snižuje šanci na nemoc.

- Takže chcete říci, že není třeba zacházet?

- Ne, nemluvím o skutečnosti, že by se s Covidem 19 nemělo zacházet, ale spíše s tím, že odhalilo nečestnost systému zdravotní péče a sociálního zabezpečení. A možná musíme nejen vymyslet lék, ale také zlepšit národní systém zdravotní péče, zvýšit počet lůžek atd. To znamená, jednat spíše s infrastrukturními metodami než hledat magickou pilulku.

- Různé země mají různé strategie reakce na virovou hrozbu. Který z nich se vám dnes zdá nejsprávnější?

- Zdá se mi, že korejština byla účinná. Nevyhlásili univerzální karanténu, ale provedli mnoho testů, jasně identifikovali lidi, s nimiž se pacient setkal, izolovali je a sledovali je na mobilních telefonech. Jedná se samozřejmě o mimořádně invazivní opatření, pokud jde o dodržování lidského práva na soukromí, ale fungovaly. Doposud v Koreji došlo k nejmenším ztrátám, ačkoli podle nejnovějších údajů je plánována druhá vlna nemoci..

O pandemii koronavirů v telegramu Pravmir @pravmirru: každé ráno - aktuální a spolehlivé informace z médií a blogů. předplatit!

Protilátka: nejlepší způsob, jak poznat někoho jiného

  • 5613
  • 4,5
  • 4
  • 12

Univerzální struktura protilátky umožňuje rozpoznávat nejen cizí, ale také vaše vlastní molekuly těla, a také přenášet různé signály mezi buňkami

Autor
Editoři

Proces vazby antigenu na protilátku sestává z mnoha kroků. Tělo musí vytvořit řadu protilátek, naučit je rozlišovat jejich antigeny od cizinců, vybírat nejlepší možnosti a vytvářet buňky, aby je produkovaly. A to je pouze začátek imunitní odpovědi: vazba na antigen znamená dlouhý řetězec molekulárních a buněčných interakcí, které vedou ke zničení nepřítele. Pokusíme se popsat složitý život protilátek v těle, hovoříme o různých typech protilátek (nejen u lidí) a o tom, jak se lidé naučili používat obě vlastnosti protilátek - rozpoznávat někoho jiného a vyvolávat imunitní odpověď - pro vědecké a lékařské účely. Tento článek je druhým v řadě prací o terapeutických protilátkách.

Terapeutické protilátky

Zvláštní projekt týkající se protilátek, historie jejich studia, metod práce s nimi, jakož i použití protilátek v moderní medicíně a biotechnologii.

Partnerem zvláštního projektu je Katedra výpočetní biologie jedné z největších ruských biotechnologických společností - BIOCAD. BIOCAD si díky propuštění léků na bázi protilátek získal silné postavení na globálním farmaceutickém trhu.

Tento článek je druhým v řadě prací o terapeutických protilátkách. První text byl věnován historii studia protilátek a jejich zavedení do lékařské praxe [1]. Ze stovek let výzkumu víme, že protilátky jsou molekuly, které jsou produkovány B-lymfocyty (B-buňkami). Mají konstantní (konstantní) a měnící se (variabilní) části a na jedné straně jsou schopny rozpoznávat antigen a na druhé straně aktivovat buňky imunitního systému a vyvolat imunitní odpověď. Pokusme se pochopit podrobněji, odkud protilátky pocházejí a jak žijí v těle před a po setkání s antigenem.

Jak poznat někoho jiného

Imunitní systém je systém chránící tělo před vnějšími vniknutími, například parazity (jak to funguje, je podrobně popsáno v článku „Imunita: boj proti cizincům a. Svoim“ [2]). Aby bylo možné rychle odhalit vetřelce, jsou zapotřebí sentinely - molekuly, které jej dokáží rozpoznat a odlišit od svých vlastních buněk. Pokud má skupina parazitů nějaký společný a neměnný rozlišovací znak, úkol to výrazně zjednodušuje. Příkladem jsou bakterie, jejichž bičíky jsou zásadně odlišné od eukaryotických struktur: skládají se z flagellinového proteinu, který se v našem těle nenachází. V tomto případě stačí, abychom měli pouze jednu molekulu, která rozpoznává flagellin, a bude signalizovat přítomnost všech bakterií s bičíkem.

Rozlišovací molekuly, jako je flagellin, se nazývají PAMR - molekulární vzorce spojené s patogenem, které se často překládají do ruštiny jako „obraz patogenity“. Pro ně v lidském těle existují samostatné receptory (TLR (Toll-like receptors), lektiny, atd.) Plovoucí v krvi nebo umístěné na buňkách imunitního systému. Uznání PAMR lze připsat reakcím vrozené imunity - je to stejné pro všechny lidi a nevyžaduje další regulaci.

Význam výrazů tučně je uveden v glosáři na konci článku..

Lidský imunitní systém je rozdělen do dvou větví - vrozené a získané (adaptivní) imunity, za jejichž studium byla v roce 2011 udělena Nobelova cena [3]. Vrozená imunita je schopna chránit tělo, jakmile patogen vstoupí. Získaná imunitní odpověď trvá mnohem déle, působí však důmyslněji a navíc se rychle aktivuje při opakovaném kontaktu s nepřítelem. Vrozenou imunitu lze přirovnat k rychle se pohybujícímu předvoji, který v případě vážné hrozby vyžaduje pomoc hlavním silám těla - získanou imunitu. - Červené.

Co když ale do těla vstoupí parazit bez PAMP? Nebo dokonce ne celý parazit jako celek, ale jeho jednotlivé části nebo metabolické produkty? Je nutné vytvořit systém, který nebude zaostřen rozpoznáváním množiny molekul, ale bude schopen určit prakticky jakoukoli neznámou molekulu a vyvolat imunitní reakce. Taková molekula, která může v těle vyvolat imunitní odpověď, se nazývá antigen..

Antigenem se nemůže stát žádná molekula. Aby imunita na ni mohla reagovat, musí být splněny dvě důležité podmínky. První je cizí. Molekula musí být neznámá, tj. Na rozdíl od vlastních molekul těla. Předpokládejme, že máme protein - sled aminokyselin. V nádorové buňce jsou proteinové mutace a aminokyseliny nahrazeny jinými. Čím více takových aminokyselinových rozdílů od původní molekuly, tím silnější je imunitní reakce, kterou takový protein způsobí. A pokud to není váš vlastní protein, ale někdo jiný, který nemá v těle žádné analogy, bude odpověď.

Aminokyseliny rozpoznávané protilátkou mohou být umístěny jeden po druhém a v různých částech proteinu. Konzistentně umístěné aminokyseliny tvoří lineární antigen. Pokud jsou aminokyseliny umístěny daleko, pak se mohou spojit, protože proteiny jsou obvykle ve složeném stavu (tzv. Sekundární a terciární struktury). V tomto případě se objeví konformační antigen (obr. 1).

Obrázek 1. Lineární a konformační antigeny. Konformační antigeny jsou dostupné pro vazbu pouze v intaktním proteinu; s denaturací zmizí. Lineární antigeny jsou přítomny v jakémkoli proteinu, ale denaturace některé z nich zpřístupňuje..

Mimořádnost také závisí na tom, jaké správné molekuly se imunitní systém setkal dříve [2]. Pokud je například nějaký protein v oční bulvě, kde nejsou krevní cévy, imunitní systém nemá možnost ho poznat a zjistit, že je jeho vlastní. Je-li oční bulva poškozena, může protein vstoupit do krevního řečiště a imunitní systém ji rozpozná jako cizince. Vlastní antigeny těla se nazývají autoantigeny na rozdíl od mimozemských antigenů. Když imunitní systém reaguje na autoantigeny, vyvinou se autoimunitní onemocnění (Biomolekula má speciální projekt věnovaný tomu, proč taková onemocnění vznikají a jak je léčit).

Druhou podmínkou nezbytnou pro to, aby se molekula stala antigenem, je imunogenita (obr. 2). Jinými slovy, imunitní systém musí být schopen poznat molekulu a poznat ji. Proto například křída nebo olej nemohou být antigeny - jednoduše se nerozpouštějí ve vodě. Dalším antigenem nemůže být velmi malá molekula, například jediná aminokyselina - je obtížné ji zachytit v roztoku, nebude se pevně vázat na protilátku. Proto například pro proteiny je minimální velikost antigenu od 7 aminokyselin. Ale mnoho látek (například jednotlivé kovy) se může stát antigeny, pokud se váže na protein. V tomto případě se protein nazývá nosič: je „odpovědný“ za to, že se imunitní systém dokáže setkat s novou látkou, a samotný antigen je hapten: „odpovědný“ za vazebnou specificitu. Pomocí nosičů je možné vyvolat imunitní odpověď na širokou škálu látek, například anilin [4] nebo nikl [5]..

Naopak velké molekuly dobře vyvolávají imunitní odpověď: čím delší je molekula, tím více oblastí lze rozpoznat - epitopy. Imunogenita závisí také na rigiditě struktury - pokud molekula neustále mění svoji strukturu, nebude možné zachytit konkrétní epitop. Proto například želatina (dlouhá vlákna) prakticky nezpůsobuje imunitní odpověď, pokud není uměle stabilizována. Konečně, aby byl antigen imunogenní, musí se podobat struktuře svých vlastních molekul ve struktuře. To je způsobeno tím, že buňky imunitního systému periodicky absorbují antigeny, rozkládají je a „předvádějí“ navzájem (viz níže). A aby byl antigen snadno štěpitelný, musí mít strukturu podobnou svým vlastním molekulám nebo molekulám, na které se tělo živí - pro ně jsou v buňkách štěpící enzymy. Ve většině případů jsou tedy antigeny proteiny nebo uhlohydráty, zatímco jiné molekuly (například polyethylen nebo jiné nebiologické polymery) vyvolávají imunitní odpověď méně a méně..

Obrázek 2. Co určuje imunogenitu antigenu? Každá protilátka je specifická pro jeden epitop a může reagovat na epitopy, které jsou ve struktuře blízko ní. Čím více epitopů na molekule a čím vyšší je jejich rozmanitost, tím silnější je imunitní odpověď na antigen.

K signalizaci patogenu potřebujete molekulu, která rozpoznává malé rozdíly v bílkovinách a uhlohydrátech a aktivuje buňky imunitního systému. Tyto molekuly jsou protilátky nebo imunoglobuliny (Ig).

Jak protilátka funguje

Protilátky jsou rozpustné proteiny, které produkují B buňky. V nezralých nebo klidových B buňkách je prekurzor protilátky, receptor B buněk, fixován k membráně, pomocí které B buňka určuje přítomnost antigenu. Protilátky i receptory B-buněk jsou postaveny na stejném principu (obr. 3). Jedná se o proteiny, které se skládají ze čtyř aminokyselinových sekvencí (řetězce): dva těžké (H-řetězce) a dva lehké (L-řetězce), pevně spojené disulfidovými vazbami v párech a mezi páry. Oba konce těžkých řetězců tvoří konstantní část; nevytváří rozmanitost a existuje jen několik typů. Protilátky se stejnou konstantní částí tvoří jeden izotyp nebo třídu. Nejběžnější izotypy: IgG, IgM, IgD, IgA a IgE. Konstantní část určuje, jak bude protilátka interagovat s buňkami nebo jinými protilátkami:

  • IgM tvoří pentamery (pět protilátek spojených konstantními částmi); může zachytit několik identických molekul antigenu najednou a neutralizovat je, proto je to především v raných stádiích imunitní odpovědi;
  • IgG netvoří pentamery; je produkován v pozdních stádiích imunitní odpovědi, má větší specificitu pro antigen a aktivuje další imunitní buňky;
  • IgD - jeho funkce stále není zcela jasná; je součástí receptoru B-buněk;
  • IgA převládá v sliznicích, někdy tvoří dimery (dvě spojené protilátky);
  • IgE aktivuje buňky ve stěnách krevních cév a způsobuje otoky; obvykle se zmiňuje v souvislosti s alergickými reakcemi.

Na druhém konci protilátek je variabilní část, zajišťující jejich rozmanitost. Konce lehkého a těžkého řetězce tvoří dvě identické jámy - místa vázající antigen. Protilátky nesoucí stejné variabilní části tvoří jeden idiotyp (a mohou vázat stejný antigen). Protilátky různých idiotypů vážou různé antigeny kvůli rozdílu ve tvaru a náboji míst vázajících antigen. Můžete si představit protilátku jako botu, která potřebuje najít svou Popelku. Samotná díra boty je místem vázajícím antigen, kde je umístěna noha žadatele (antigen), a konstantní část je pata, kterou může princ (imunitní buňka) chytit..

Obrázek 3. Struktura a typy protilátek. 1. Struktura protilátky. Dva těžké řetězce jsou uvnitř molekuly, dva lehké řetězce jsou na vnější straně. Všechny jsou zesítěny disulfidovými můstky (S-S). 2. Izotypové protilátky. Jsou určeny typem konstantní části. Některé izotypy mohou tvořit dimery (IgA) a pentamery (IgM) pomocí spojovacího řetězce.

Protilátky produkují B buňky (nebo B buňky). Každý B-lymfocyt syntetizuje svou idiotypovou protilátku. Celkově je v našem těle asi milion typů B buněk. U každého člověka je tento milion poněkud odlišný: záleží nejen na rozdílech v genech imunoglobulinů, ale také na tom, jak se vytvoří protilátka a které protilátky si tělo vezme za sebe (více viz článek „Analýza jednotlivých repertoárů T-buněčných receptorů“). [6]). Odkud tato rozmanitost protilátek pochází, vzhledem k tomu, že DNA ve všech buňkách těla je zpočátku stejná a imunoglobulinové geny jsou omezené?

Jak dosáhnout rozmanitosti

Lidský genom obsahuje několik shluků genů kódujících imunoglobuliny, jeden shluk pro každý řetězec (těžký a lehký). Řetězy se skládají z následujících částí: konstantní (neměnná), proměnná (proměnná V) a jejich spojování (spojování J). V těžkém řetězci mezi sekcemi V a J je další „různorodá“ část (D - rozmanitost). Klastr genů obsahuje mnoho segmentů - varianty částí V, D a J. Z nich každá mladá B-buňka náhodně vybere jednu po druhé, čímž vytvoří jedinečnou sekvenci míst vázajících antigen. Tento proces se nazývá imunoglobulinová genová rekombinace nebo V (D) J-rekombinace (obr. 4)..

Stává se to následovně. Všechny segmenty jsou obklopeny speciálními nukleotidovými signálními sekvencemi (rekombinantní signální sekvence, RSS). Mezi každým dvěma V-segmenty je sada 7, 23 a 9 nukleotidů. Mezi každým dvěma segmenty J - od 9, 12 a 7. Rekombinace probíhá za účasti enzymů RAG: váží se náhodně na jednom z RSS mezi segmenty V a na druhý - mezi segmenty J. Sekvence 7 a 9 nukleotidů se navzájem doplňují, proto se vytvoří vlásenka, uprostřed níž jsou všechny meziprodukty, zbytečné segmenty V a J. Enzymy katalyzují tvorbu zlomů DNA řezáním vlásenky. V tomto případě jsou připojeny dva segmenty před a za čepy. Buňka tak odřízne „zbytečné“ části od DNA a zanechá imunoglobulinovou sekvenci z konstantní části a jeden V-, D- (v těžkém řetězci) a J-segment každý. Toto je první fáze, ve které vzniká rozmanitost. Vzhledem k tomu, že V- a J-segmenty jsou obsaženy v genomu několika desítkami (a přibližně deset D-segmentů je také přidáno do těžkého řetězce), v důsledku rekombinace mohou být vytvořeny tisíce variant řetězců.

Obrázek 4. Rekombinace imunoglobulinových genů, první fáze. Segmenty v každé skupině jsou označeny čísly - V1, V2, V3, J1, J2 atd. Nonamer (9 nukleotidů) a heptamer (7 nukleotidů) jsou signální sekvence nukleotidů vzájemně komplementární. Jejich vzájemné spojení vám umožní vytvořit prsten. Takto zůstává spojen pouze jeden z V a jeden z J segmentů.

ilustrace Eleny Belové podle knihy A. Yarilina Imunologie („GEOTAR-Media“, 2010)

Druhou fází jsou „nedbalé“ řezací řetězy. Když enzymy štěpí další segmenty, řežou řetězce DNA na náhodných místech a nerovnoměrně. Mezi segmenty je tedy náhodný počet nukleotidů. Konečně třetí etapa je inkorporace "extra" nukleotidů. Enzym TdT (terminální deoxynukleotid transferáza) připojuje náhodné nukleotidy na konec mezery. Teprve poté jsou segmenty vzájemně propojeny. V důsledku těchto náhodných přeskupení dosahuje možný počet protilátek 1012 - 1017.

B-buňka se může přepínat z jednoho izotypu protilátky na jiný a měnit svou konstantní část. K tomu dochází pomocí mechanismu podobného rekombinaci. Geny kódující konstantní část jsou umístěny jeden po druhém (M, D, G, A, E) a jsou odděleny S-sekvencemi (od přepínání - přepínání). Proto je možné spojit dvě S-sekvence za vytvoření vlásenky a vystřihnout to, co je mezi nimi. Ukázalo se tedy, že přepínání izotypů je nevratné: pokud jeden vyřízne část kódující například konstantní řetězec typu G, nelze jej vrátit zpět.

Ve vyvíjející se B buňce imunoglobulin původně patří do třídy M a je připojen k membráně jako součást receptoru B buněk (BCR). Tento receptor je potřebný pro třídění B buněk a selektivní aktivaci pouze těch, jejichž protilátky jsou vhodné pro kontrolu specifického patogenu. Až po aktivaci začne buňka produkovat protilátku a uvolňovat ji do prostředí. Každá B buňka tedy může produkovat jak protilátky, tak receptory B buněk stejné specificity. Jedná se o dvě molekuly, velmi podobné struktuře, ale odlišné ve funkcích, které by neměly být zaměněny. Kromě toho v lidském těle je další molekula, která je strukturou podobná protilátce - receptor T-buněk. Je umístěn na povrchu T-lymfocytů a je také potřebný pro rozpoznávání antigenu. Ale to je úplně jiný příběh - o interakci T-lymfocytů s tělními buňkami [7].

Jak funguje protilátka?

Předpokládejme, že máme aktivovanou B-buňku, která produkuje a vylučuje protilátky. Kam jdou hledat antigen? Je zde několik možností..

Rozpustné antigeny lze volně najít v krvi. Mohou to být částice patogenu, produkty jeho metabolismu nebo poškozené proteiny vlastního organismu - například mutované, jako v případě rakovinných buněk, nebo nesprávně složené. Důsledky kontaktu s protilátkou s rozpustným antigenem se mohou lišit..

  1. Protilátka může blokovat antigen. Například, pokud se jedná o nějaký druh toxinu, protilátka se může dostat do kontaktu se svým aktivním centrem a zabránit jí v poškození těla. K tomu dochází u toxinů patogenů různých onemocnění - záškrtu, botulismu, tetanu..
  2. Komplex antigen-protilátka (imunitní komplex) zahajuje komplementový systém. Toto je skupina proteinů, která vstupuje do kaskády reakcí s tvorbou signalizačních molekul. A zase rozšiřují krevní cévy a přitahují bílé krvinky. Proto, pokud se protilátka „zachytila“, může se vyvinout antigen, edém a zánět. Pokud se imunitní komplex objeví na buňce, pak komplementové proteiny perforují jeho membránu. Pokud je v těle mnoho komplexů protilátka-antigen a jsou ledvinami špatně vylučovány, dochází k onemocnění imunitních komplexů - hromadí se v malých cévách (například v kůži) a způsobují lokální ohniska zánětu.
  3. Protilátka funguje jako černá značka: většina buněk v imunitním systému dokáže rozeznat konstantní části protilátek. Současně některé buňky zachycují (fagocytózové) imunitní komplexy, zatímco jiné vylučují prozánětlivé látky, přitahují a aktivují ještě více buněk. Vědecké jméno pro takovou černou značku je opsonin. To může dát signál obyčejným buňkám. Například, pokud se protilátka drží na virové částici a pak tato částice proniká do tělních buněk, intracelulární receptory rozpoznávají značku. Taková částice bude trávena a může být zabráněno infekci buňky..

Povrchové antigeny čekají na buněčné membrány na protilátky. Mohou to být bakteriální buňky nebo lidské vlastní buňky, například zasažené virem. V případě bakterií mohou protilátky také blokovat práci antigenu (například pokud se drží na proteinech bakteriálního bičíku, pak se bakterie nemůže pohybovat) nebo slouží jako opsonin. Doplněk reaguje znovu na protilátku navázanou na buňku - v důsledku kaskády reakcí se v membráně vytvoří kanály a buňka se doslova změní na síto. Kromě toho „černá značka“ slouží jako signál pro imunitní buňky, vyvolávající fagocytózu nebo uvolňování toxických látek (obr. 5) [8].

Obrázek 5. Různé funkce protilátek. Kromě přímé vazby na cíl mají protilátky také řadu dalších funkcí. Aktivují komplementové a imunitní buňky, řídí jejich působení na cíl a v medicíně a molekulární biologie lze použít jako specifické transportéry látek.

Prezentace antigenu

Existuje jiný způsob, jak se setkat s antigenem. Nevztahuje se přímo na protilátky, používají ho hlavně T buňky. Nacházejí antigen ve složení speciálního proteinového komplexu, jako na misce antigenů, které přinášejí imunitní buňky. Prezentace antigenu je následující. Na každé buňce těla jsou stovky proteinů komplexu MHC (hlavní histokompatibilní komplex, hlavní histokompatibilní komplex). Tyto proteiny mají dvojí funkci: na jedné straně slouží jako buněčný pas. V každém organismu jsou tyto proteiny jedinečné, takže buňky imunitního systému mohou podle MHC odlišit jejich buňku od cizí a zabít cizince. Na druhé straně tento pas slouží také jako prohlášení: v proteinech MHC je dutina, kde jsou fixovány fragmenty proteinů. V případě typu MHC I (MHC I) jsou to části vlastních proteinů buňky, tj. Druh inventáře intracelulárních vlastností. Každá buňka s pomocí proteazomu - proteinového „skartovače“ - rozdělí své proteiny na kousky, vloží tyto kousky do molekul MHC I a vystaví je membráně. Čas od času jsou staré MNF nahrazovány novými.

Kromě toho jsou v těle špionážní buňky, které se nazývají buňky prezentující antigen. Patří sem specializované buňky v tkáních (dendritické buňky), jakož i makrofágy a B buňky. Na povrchu nesou komplex MHC typu II (MHC II), s nímž jsou spojeny fragmenty proteinů zachycené buňkou z prostředí. Špionážní buňky neustále absorbují látky z vnějšku, procházejí je proteazomem a také je vystavují povrchu. Toto už není soupis majetku, ale skutečné vypovězení - „ale viděl jsem to, procházel kolem. ". Protilátky samy nerozpoznávají antigeny spojené s MHC. Jsou však dokonale rozpoznatelné receptory T lymfocytů souvisejících s protilátkami, což jim umožňuje napadat buňky vykazující neobvyklé proteiny (na MHC I) a aktivovat, když odsuzují neobvyklé proteiny (na MHC II) (obr. 6) [9].

Obrázek 6. Fungování komplexů MHC. a - MHC komplex I se váže na štěpené fragmenty intracelulárních proteinů. Předkládá antigen T-zabijáckým lymfocytům. Pokud antigen není pro T-zabijáka znám, znamená to, že buňka obsahuje virové nebo mutované (nádorové) proteiny a buňka musí být zničena. b - Komplex MHC II se kombinuje s fragmenty proteinů absorbovaných z vnějšku (exogenní). Předkládá antigen T-pomocným lymfocytům. Když rozpoznají svůj „vlastní“ antigen, aktivují se a mohou zase aktivovat T-zabijáka nebo B-buňku.

Život protilátek v těle

Nyní pojďme dohromady celou hádanku. Budeme sledovat život B-lymfocytů a jejich protilátek od samého začátku. Mladé B buňky se vyvíjejí v červené kostní dřeni. Tam, pod vlivem okolních buněk pojivové tkáně, musí každá B buňka tvořit svou vlastní protilátku.

Jak jsme psali výše, B buňky mohou vytvořit mnoho jedinečných imunoglobulinových genů. Ale ne všechny tyto geny budou fungovat - někde dojde k rozpadům kvůli četným řezům a přestavbám, někde výsledný protein nebude schopen zaujmout správnou strukturu. Dalším mezníkem v životě B-buněk je test vhodnosti protilátek. Nejprve B buňka obnoví gen těžkého řetězce na jednom ze dvou chromozomů. Potom syntetizuje odpovídající proteinové řetězce, shromažďuje od nich pseudo-protilátku (namísto lehkých řetězců v ní jsou náhradní řetězce) a vystavuje ji membráně. Pokud by všechno šlo dobře, pak protilátka z povrchu buňky vyšle signál blokující další přeskupení těžkého řetězce a program apoptózy - mechanismus sebevraždy buněk, ve kterém se buňka rozdělí zevnitř. Pokud z nějakého důvodu nebylo možné sbírat pseudo-protilátku, je zahájeno přeskupení genů na druhém chromozomu. Pokud se druhý pokus nepodaří vytvořit pracovní řetězec, aktivuje se program apoptózy a buňka zemře. Pokud je těžký řetězec správně sestaven, má buňka dva pokusy vytvořit funkční lehký řetězec. Jakmile je imunoglobulin kompletně sestaven, objeví se na membráně B-lymfocytů a přestavba genu končí. Nyní má buňka svou vlastní jedinečnou protilátku a svou specifičnost..

Poté, co B-lymfocyt shromáždil svou protilátku, prochází přísnou selekcí (selekcí). Jeho účelem je zničit buňky, které reagují na vlastní antigeny těla a mohou způsobit autoimunitní reakci. A mezi mladými B-lymfocyty až o 75%! Výběr je organizován následujícím způsobem: kolem B-buněk v červené kostní dřeni, podpůrné buňky sedí, z nichž každá "vykazuje" své antigeny na receptor B-buněk. Každá vazba receptoru B-buněk na antigen vysílá do buňky signál stimulující apoptózu. Současně jsou na povrchu B buněk receptory pro BAFF a APRIL proteiny, které jsou také umístěny na podpůrných buňkách. Prostřednictvím receptorů BAFF a APRIL přijímají signál, který inhibuje apoptózu. Ale tyto receptory jsou poměrně málo. Pokud se tedy B-buňka dobře váže na antigeny na okolních buňkách, pak existuje více proapoptotických signálů než antiapoptotických signálů a buňka zemře. A pokud se váže na antigeny špatně nebo se vůbec neváže, pak signály z BAFF a receptorů APRIL jsou dostatečné pro jeho přežití. Za předpokladu, že výběr funguje dobře, přežijí z celé řady B-buněk a jejich protilátek pouze ti, kteří se učí něco jiného než vlastní molekuly těla (obr. 7)..

Obrázek 7. Schéma vývoje b-buněk. Předtím, než je zralá B-buňka připravena syntetizovat protilátky, podstoupí se výběrem ve více fázích. To je nutné k vyřazení nepracovních a nebezpečných pro tělesné varianty protilátek.

Mladá B-buňka plave s krevním tokem tělem, dokud nenarazí na svůj antigen. Receptor B-buněk (BCR) se váže na antigen, ale to nestačí k aktivaci. Imunitní systém musí být oficiálně potvrzen - ano, tento antigen je opravdu nebezpečný. Proto B-buňka absorbuje komplex BCR-antigen, štěpí antigen na kousky a vystavuje je na povrchu jako součást komplexu MHC-II. Znamená to, že může vytvořit protilátku proti takovému antigenu.

Zároveň se T-pomocné lymfocyty, pomocné buňky pohybují tělem. Mají receptor T buněk, také specifický pro konkrétní antigen. Aby mohli T-pomocníci plnit své funkce, musí být aktivováni. K tomu dochází při setkání s buňkou prezentující antigen nesoucí antigen v kompozici MHC-II vhodný pro receptor T-buněk. Antigen prezentující buňky mohou být jak „profesionálové“ (dendritické buňky), tak samotné B buňky. Když je T-pomocník kontaktoval, přijme alarm a je aktivován. Nyní „ví“, že v těle je takový antigen a je schopen aktivovat B-buňky, pokud se setkají. Proč nemůže pomocník T okamžitě aktivovat B-lymfocyty v reakci, pokud působí jako buňka prezentující antigen? Kontakt s antigen prezentující buňkou probíhá velmi rychle a pomocník T potřebuje čas k syntéze látek nezbytných pro aktivaci, takže prostě nemá čas to udělat a nechává hledat jiné vhodné B buňky. Dlouho očekávané setkání se obvykle vyskytuje v lymfatických uzlinách nebo větších lymfoidních orgánech - červené kostní dřeni a slezině. B buňka vykazuje s MHC-II antigen, který je schopen rozeznat. Pomocník T se váže na tento antigen a „potvrzuje“, že se jedná o stejný nebezpečný antigen, který již byl v těle nalezen, a aktivuje B-buňku (obr. 8) [10]..

Obrázek 8. Schéma setkání B-buněk a aktivovaného T-pomocníka. B buňka váže antigen prostřednictvím receptoru (BCR), absorbuje ho a vystavuje jej jako součást MHC-II. Aktivovaný pomocník T se váže na MHC pomocí molekuly CD4 a rozpoznává antigen pomocí svého receptoru T-buněk (TCR). Pak pomocník T sekretuje interleukiny (IL2 / 4/5), které se vážou na a aktivují receptory (ILR) na B buňce.

Následuje proces zlepšování protilátek - somatická hypermutageneze. B-lymfocyt se dělí a tvoří klon - skupinu buněk, které produkují stejné protilátky. Klonovací buňky mají šanci vyrobit protilátku, která se k antigenu váže ještě lépe než předchozí verze. Současně buňky náhodně nahrazují nukleotidy v variabilních částech imunoglobulinového genu, čímž vytvářejí různé variace na téma původní protilátky, přesněji její části vázající antigen. Ti, kteří rozpoznají nejlepší antigen, obdrží signál pro dělení a vytvoří konečný klon B-buněk. Všechny klonové buňky jsou schopné produkovat stejný idiotyp (se stejnou variabilní částí), ale mohou přepínat mezi izotypy (měnit konstantní části) v závislosti na podmínkách. Většina klonových buněk se mění na plazmatické buňky. Zastaví produkci receptoru B-buněk a začnou vylučovat kompletní rozpustné protilátky. Protilátky vstupují do krevního řečiště, šíří se po celém těle a vážou se na antigen. Někde to jednoduše neutralizují a jsou vylučovány z těla jako součást imunitních komplexů. Někde pracují s opsoniny („černé značky“) a aktivují další buňky imunitního systému.

Po úspěšné imunitní reakci končí přínos protilátek proti tělu. Část klonových buněk se stává paměťovými buňkami, neúčastní se primární imunitní odpovědi. Při druhém setkání s antigenem však pomohou vyvinout sekundární imunitní odpověď. Už nemusí hledat „svého“ pomocníka T: při prvním setkání s antigenem začnou produkovat protilátky. Sekundární imunitní reakce se proto vyvíjí rychleji než primární a funguje efektivněji. Vakcinační účinek je založen na tom - do těla zavádíme nové antigeny. Mohou být podávány jako součást zabitého nebo oslabeného patogenu nebo jako oddělené molekuly. Princip však zůstává stejný - vnášíme antigen do těla, vyvolává imunitní odpověď. Primární odezva bude zpravidla slabá, protože je zde jen malý antigen a nepoškozuje tělo, ale současně se vytvoří soubor paměťových buněk. A pokud se po nějaké době budete muset vypořádat se skutečným živým patogenem, pak se objeví sekundární reakce.

Diagnóza mnoha chorob je založena na měření množství (titru) protilátek v krvi. Například, pokud chceme zjistit, zda v lidském těle existuje nějaká bakterie, můžeme testovat krev na protilátky na její klíčové antigeny. Podle počtu a typu protilátek můžeme říct, jak obtížné je onemocnění a jak dlouho to začalo (v primární odpovědi, nejprve IgM, poté IgG, v sekundární, hlavně IgG a mnohem více).

Jaké jsou další protilátky?

Protilátku si můžete představit jako konstruktéra: změnou jednotlivých částí molekuly můžeme ovlivnit její funkci. Proměnlivá část se změní - stane se specifickou pro další antigen, konstanta se změní - ostatní imunitní buňky ji rozpoznají a budou schopny pracovat v jiných podmínkách (například IgA ve sliznici). Tento princip funguje ve všech obratlovcích [11] a někteří z nich dokonce vyvinuli užitečné dodatky k tomuto konstruktoru, které stojí za zmínku [12]..

U ptáků je repertoár protilátek méně rozmanitý než ten náš. Zejména nemají samostatně protilátky třídy G a E, ale existuje mezitřída kombinující vlastnosti obou - IgY (Y - z žloutku, „žloutku“, protože ve vaječném žloutku je mnoho těchto protilátek). IgY molekuly jsou o něco těžší než naše IgG a jsou rigidnější. Jejich konstantní část však mohou být rozpoznávány jak IgG, tak IgE receptory [13]. Pokud se naučíme, jak vytvářet vakcíny založené na kuřecích protilátkách, budou lépe stimulovat imunitní odpověď. A bude snadné je používat: bereme kuře, infikujeme ho patogenem (nebo jen jeho antigenem) a klade nám vejce bohatá na IgY specifická pro tento patogen. Tato metoda má být použita k léčbě různých zánětlivých procesů, včetně bakteriálních infekcí. V současné době prochází klinickými zkouškami, ale konkrétní léky dosud nebyly vyvinuty..

Krávy šly cestou prodlužování protilátek. V jejich žaludku byly objeveny imunoglobuliny M s jakýmsi „držadlem“ - další část variabilní části. Každé pero je specifické pro svůj virový antigen. Předpokládá se, že se jedná o jedinečný vynález přežvýkavců na ochranu trávicího systému. V jejich žaludku potrvá dlouho potrava pro trávení žaludeční mikroflóry. A pro ochranu této mikroflóry před patogeny se vytvořily protilátky s perem, které mohou dosáhnout epitopů skrytých hluboko uvnitř molekuly antigenu. Lze předpokládat, že šitím takového pera na naše imunoglobuliny budeme schopni zvýšit jejich rozmanitost a začnou se vázat na epitopy, kterých dříve nedosáhli. Ale to je stále teoretická reflexe, před praktickými aplikacemi by mělo uplynout hodně času.

Velbloudi, vačnatci a chrupavkovité ryby však používají opačnou strategii - snižování protilátek (obr. 9). Mezi jejich imunoglobuliny patří zlomek molekul postrádajících lehké řetězce - nazývali se HCAb (protilátka těžkého řetězce). Antigen vázající místo v nich je tvořeno pouze těžkým řetězcem. Ukázalo se, že tato lehká protilátka je velmi prospěšná, nebylo zbytečné, aby se při vývoji obratlovců objevila několikrát samostatně. Na jedné straně je to snazší, a proto lépe cestuje tělem a vylučuje se ledvinami. Na druhé straně je místo vázající antigen menší, může tedy proniknout například do aktivních center enzymů. Protilátka navíc nejen opsonizuje enzym, ale také blokuje jeho práci. Vědci využijí tuto vlastnost k boji proti rakovině. Konstantní část můžete odříznout od protilátky velblouda a ponechat pouze variabilní část - dostanete velmi malou nanobody. Pomocí něj můžete například selektivně blokovat růstové faktory rakovinných buněk [14], [15]..

Obrázek 9. Neobvyklé protilátky u zvířat. Velbloudí imunoglobuliny se skládají pouze z těžkých řetězců (vlevo) a krávský imunoglobulin nese zvláštní „úchytku“ na variabilním řetězci (vpravo).

Co můžeme dělat s protilátkami

Moderní vědci nezaostávají za našimi mladšími bratry obratlovců a vyvíjejí také modifikované protilátky. Lze rozlišit dvě hlavní oblasti práce s protilátkami. První je molekulární biologie. Protože se protilátky mohou specificky vázat na antigeny, můžete je použít jako označení. O tom jsme hovořili podrobně v článku o imunologických metodách [16]. Například si můžete ušívat světelné štítky na protilátky a barvit histologické přípravky s nimi: tam, kde vidíme záři, je tu látka, která nás zajímá.

Druhý směr je lékařský [1]. Pomocí protilátek můžete člověka nejen imunizovat, ale také cíleně dodávat látky do jeho těla. Například můžete vzít protilátku specifickou pro nádorový protein a ušít na ni toxickou látku (konjugát). Lék se tedy v nádoru selektivně hromadí.

Protilátky jsou určitě velmi slibným návrhářem. Abyste je však mohli široce aplikovat, musíte se naučit, jak je vyrábět ve velkém množství. A aby se s nimi zacházelo - ujistěte se o specifičnosti jejich působení a nepřítomnosti vedlejších účinků. Podívejte se, jak se laboratoře vypořádávají s vývojem a produkcí protilátek, v následujících článcích naší série..

Oddělení výpočetní biologie BIOCAD - Sponzor zvláštního projektu

BIOCAD je mezinárodní biotechnologická společnost, která vytvořila inteligentní technologickou platformu, která kombinuje počítačové modelování a moderní principy de novo genové syntézy.

  • špičková výzkumná střediska;
  • moderní farmaceutická a biotechnologická výroba;
  • centrum předklinických a klinických studií léčiv.

Společnost zavedla celý cyklus výroby léčiv: od hledání molekuly léku po hromadnou výrobu a podporu marketingu.

Společnost realizuje dva rozsáhlé projekty:

  • Mabmext - získávání léků založených na monoklonálních protilátkách;
  • Chemnext - získání sloučenin s nízkou molekulovou hmotností k vytvoření revolučních chemikálií chemické povahy.

K vývoji léků používá BIOCAD technologii návrhu léků založenou na struktuře pomocí počítačových simulačních metod. To vám umožní provést vyhledávání molekul. Použitím matematického modelování je vybraná molekula optimalizována pro konkrétní cíl a poté reprodukována ve skutečné laboratoři.

Většina vývoje společnosti je založena na matematickém modelování. To, co bylo dříve možné provádět výlučně in vitro ve stěnách laboratoří, lze podle vědců BIOCADu dnes ztělesnit do křemíku mocí čisté mysli.

Spojil jeden z nejlepších bioinformatických týmů v zemi, který se zabývá vědeckým výzkumem, vyvíjí a implementuje nejnovější metody dolování dat. Má k dispozici jeden z nejvýkonnějších počítačových klastrů, a pokud byste mohli jen snít o řešení problémů s řízeným návrhem proteinových molekul před 2-3 lety, nyní je to jedna z oblastí práce katedry výpočetní biologie.

Materiál poskytnutý partnerem - Katedra počítačové biologie, BIOCAD

Top